È possibile che un solo farmaco possa curare più tumori?

Autore: Wang Jin (Istituto di immunologia di Shanghai)

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

Considerata la difficoltà e il costo delle cure, è superfluo dire quanto il cancro sia una malattia terribile per la popolazione generale.

Se esistesse un farmaco in grado di curare efficacemente più tumori contemporaneamente, sarebbe una grande benedizione!

Ma esiste davvero un farmaco del genere?

Nel novembre 2018, Bayer e Loxo Oncology hanno lanciato congiuntamente un nuovo farmaco antitumorale: Vitrakvi, noto anche come larotrectinib. Oggi molte persone conoscono questo medicinale, non per la sua buona reputazione (poche persone lo usano, quindi non c'è alcuna reputazione degna di nota), ma per le continue discussioni e inversioni di tendenza su Internet circa il fatto che si tratti di un farmaco miracoloso.

Quindi è un farmaco miracoloso? È possibile che esista un farmaco miracoloso in grado di curare molti tipi di cancro?

Prima di trarre conclusioni, prendiamoci un po' di tempo per capire cos'è il cancro e cos'è Vitrakvi.

Cos'è esattamente Vitrakvi?

Per prima cosa, parliamo di cosa è Vitrakvi.

Vitrakvi è il primo inibitore orale di TRK ed è indicato per adulti e bambini affetti da tumori solidi in stadio avanzato, a condizione che il tumore presenti la fusione del gene NTRK e non siano note mutazioni di resistenza acquisita.

Perché è necessario sottolineare che l'ambito di applicazione riguarda i pazienti con fusione del gene NTRK nei loro tumori?

Diamo prima un'occhiata al meccanismo oncogenico della fusione NTRK:

Figura 1: a. Posizione dei geni NTRK sui cromosomi umani

B. Forma attiva (fosforilata) della proteina TRK codificata dal gene NTRK (Fonte immagine: creata dall'autore)

NTRK è un gene che codifica per la tirosin-chinasi del recettore della neurotrofina. Nel genoma umano sono presenti tre copie di NTRK, localizzate sui cromosomi 1, 9 e 15 (Figura 1, a). Le proteine ​​codificate corrispondenti sono chiamate TRKA, TRKB e TRKC.

Cos'è TRK?

Un gene e la proteina che codifica hanno nomi simili ma diversi, proprio come la relazione tra mucche e latte, e tra capre e latte di capra.

Per il gene animale NTRK, il latte (la proteina che codifica) che produce è chiamato TRK. Le proteine ​​TRK normalmente codificate sono coinvolte in molteplici processi di trasduzione del segnale correlati a funzioni quali la proliferazione, la sopravvivenza e la rigenerazione neuronale (Figura 1, b).

Poiché NTRK è chiamato recettore tirosin-chinasi del recettore della neurotrofina, come suggerisce il nome, la proteina TRK da esso codificata dovrebbe essere espressa solo in piccole quantità nelle cellule nervose in circostanze normali e dovrebbe essere strettamente regolata da segnali di più fattori di crescita.

Tuttavia, in alcuni casi, l'NTRK subisce un riarrangiamento genico e si fonde con altri geni, sfruttando i promotori di altri geni per esprimere alcune proteine ​​chimeriche che hanno ancora attività chinasica e sono espresse casualmente in altri tessuti. Queste proteine ​​chimeriche partecipano attivamente e continuamente alla trasduzione del segnale, promuovendo una proliferazione e una crescita anormalmente attive di cellule non neuronali, che alla fine si trasformano in un tumore maligno (Figura 2).

Figura 2: Il riarrangiamento cromosomico porta alla fusione NTRK, producendo una proteina chimerica con attività chinasi (Fonte dell'immagine: prodotta dall'autore)

Nei campioni di pazienti affetti da tumore umano con fusione NTRK, sono presenti più di 60 diversi geni partner 5' (geni che forniscono promotori) e i tumori causati includono glioblastoma, cancro al pancreas, cancro ai polmoni, ecc.

Poiché l'essenza del TRK è la chinasi, se esiste un farmaco in grado di inibire specificamente l'attività della chinasi TRK, esso può inibire efficacemente l'attività della proteina chimerica espressa dalla fusione del gene NTRK, inibendo così la crescita del tumore.

Questo è il principio antitumorale di Vitrakvi.

Quindi tutti erano emozionati quando uscì Vitrakvi.

Ecco perché molte persone dicono che è un farmaco miracoloso: non importa in che tipo di cancro si tratti, purché sia ​​causato dalla fusione NTRK, assumere questo farmaco può alleviare efficacemente i sintomi.

Vitrakvi è un farmaco miracoloso?

Da quando Vitrakvi ha ottenuto l'approvazione, online si discute se si tratti o meno di un farmaco miracoloso.

In primo luogo, molti articoli affermavano che il tasso di guarigione era pari al 75%, e poi molti altri articoli affermavano: Non è vero! La verità è quella che è!

Anche se tutti sembrano interessati a vedere colpi di scena, noi siamo più interessati a studiare i fatti nella loro interezza.

Il 28 novembre 2018, Loxo Oncology, uno degli sviluppatori di questo farmaco, ha rilasciato un comunicato stampa con alcune informazioni chiave:

Figura 3: Comunicato stampa di Loxo Oncology sull’approvazione di Vitrakvi

Fonte: https://www.loxooncology.com/

Il titolo spiega innanzitutto cos'è questo farmaco e a chi è adatto, quindi evidenzia i dati degli studi clinici:

Risposta completa: pazienti con remissione completa (tutte le lesioni tumorali sono scomparse e non sono comparse nuove lesioni), che rappresentano il 22% del totale dei soggetti;

Risposta parziale: il 53% dei pazienti ha avuto una remissione parziale (la somma dei diametri del tumore si è ridotta di oltre il 30% ma non è scomparsa completamente).

Queste due tipologie di pazienti insieme rappresentavano il 75% del totale dei soggetti.

Totale soggetti: 55, 95% CI: 61%-85%

(Fonte dell'immagine: prodotta dall'autore)

Si tratta di dati molto buoni e di buone notizie per i pazienti coinvolti nella sperimentazione.

Tuttavia, alcuni esperti hanno sottolineato che, nonostante Vitrakvi sia valido, è adatto solo a un numero molto limitato di pazienti.

Perché dico così?

Molte persone hanno un malinteso: dividono semplicemente il cancro in categorie in base alla posizione del tumore, come cancro gastrico, linfoma e cancro al fegato, e credono che le cause degli stessi tumori siano le stesse. Infatti, anche tumori nella stessa sede possono essere causati da mutazioni genetiche diverse.

Prendendo ad esempio il cancro primario al fegato, le mutazioni nei geni K-ras e p53 possono portare all'insorgenza del cancro al fegato e, pertanto, è necessario progettare farmaci mirati rispettivamente per questi due geni. Cancro è solo un termine generico. Per curare il cancro in modo accurato, è necessario progettare farmaci mirati diversi per geni diversi (bersagli) e prescrivere il medicinale giusto per la malattia.

Questa è anche la difficoltà nello sviluppo di farmaci antitumorali ad ampio spettro, perché è troppo difficile trovare un bersaglio che sia applicabile alla maggior parte dei tumori!

Sebbene esistano molti tipi di tumori causati dalla fusione NTRK, i tumori maligni causati dalla fusione NTRK dovuta a riarrangiamento cromosomico rappresentano solo circa l'1% dei tumori solidi; vale a dire che solo l'1% dei pazienti oncologici (in questo caso solo tumori solidi, escludendo quelli del sangue e i linfomi) sono idonei a Vitrakvi.

Sebbene l'1% sia una cifra bassa, in realtà non lo è se si considera la base di pazienti.

Secondo i dati forniti sul sito web Vitrakvi, l'incidenza della fusione NTRK nel cancro delle ghiandole salivari, nel fibrosarcoma infantile, nel cancro mammario secretivo e nel nefroma mesoblastico congenito è superiore all'80%. La frequenza di insorgenza di alcuni tumori comuni è illustrata nella figura sottostante.

Figura 4: Frequenza delle fusioni NTRK in alcuni tumori comuni

Fonte: https://www.hcp.vitrakvi-us.com/

A questo proposito, il consiglio ufficiale è: utilizzare prima il sequenziamento di seconda generazione e l'ibridazione fluorescente in situ (FISH) per determinare se esiste la fusione NTRK, quindi scegliere il farmaco.

Detto questo, ognuno può sicuramente giudicare personalmente se Vitrakvi è un farmaco miracoloso.

Per riassumere in una frase: Vitrakvi non è un vero farmaco ad ampio spettro. Forse non è appropriato definirlo un farmaco miracoloso, ma nessuno dovrebbe negare che sia un buon farmaco.

Allo stesso tempo, dobbiamo prestare attenzione anche agli effetti collaterali tossici di Vitrakvi.

Anche il sito web ufficiale della Bayer Pharmaceuticals ha sottolineato che Vitrakvi presenta una certa epatotossicità, neurotossicità e tossicità fetale. Gli effetti collaterali clinici riscontrati in oltre il 20% dei soggetti includono: aumento dell'aspartato aminotransferasi o dell'alanina aminotransferasi, anemia, affaticamento, nausea, ecc. Pertanto, i pazienti con malattie epatiche devono essere particolarmente cauti nell'uso del farmaco.

Figura 5: Cronologia dalla scoperta di TRK come gene soppressore del tumore allo sviluppo dei farmaci mirati corrispondenti

Fonte: Riferimento 2

Sono passati 36 anni da quando l'NTRK è stato scoperto come oncogene da Mariano Barbacid e dai suoi colleghi nel 1982 e il nuovo farmaco Vitrakvi è stato lanciato nel novembre 2018. Ci auguriamo che questo farmaco possa essere approvato nel nostro Paese il prima possibile e incluso nell'assicurazione medica in modo che più pazienti possano trarne beneficio.

In questa fase, non affidarti a farmaci miracolosi ad ampio spettro per il trattamento del cancro

Se prestiamo un po' di attenzione alla ricerca biologica, scopriremo che, dalla ricerca di base alle sperimentazioni cliniche, ogni giorno si registrano progressi nella ricerca su diversi tipi di cancro. La ricerca scientifica di base attiva ha rivoluzionato la cura del cancro.

Per quanto riguarda l'immunoterapia, nel marzo 2018, la State Food and Drug Administration ha approvato la prima domanda di sperimentazione clinica per la terapia CAR-T in Cina; nello stesso anno, ricerche correlate hanno vinto il premio Nobel per la fisiologia o la medicina e sono stati lanciati sul mercato anche inibitori corrispondenti ai due checkpoint immunitari PD-1 e CTLA-4. La terapia mirata, divenuta popolare prima dell'immunoterapia, prevede l'impiego di più farmaci. Negli ultimi anni, l'Olaparib, un inibitore della PARP divenuto sempre più famoso, ha mostrato notevoli effetti terapeutici su pazienti con tumore ovarico e tumore al seno con mutazioni del gene BRCA. Questa volta, anche Vitrakvi è un farmaco mirato.

Attualmente, fatta eccezione per alcuni tumori che possono essere curati solo con un unico metodo terapeutico, per la maggior parte dei tumori vengono utilizzati metodi di trattamento combinati, come chirurgia + radioterapia/chemioterapia. I trattamenti tradizionali comprendono la chirurgia, la radioterapia, la chemioterapia, l'immunoterapia, i farmaci mirati e, per il cancro al seno e alla prostata, la terapia ormonale. La combinazione vincente di ricerca scientifica e pratica clinica ha consentito anche di ridefinire il concetto di cancro: se si eccettua l'elevato costo delle cure, il cancro non è più una malattia terminale.

Quindi, perché dovremmo affidarci a un unico farmaco miracoloso ad ampio spettro per curare il cancro? Quando si affronta il cancro, la medicina giusta e un trattamento completo e personalizzato sono la soluzione migliore.

Riferimenti e siti web:

1.Kummar, S. e UN Lassen, Inibizione di TRK: una nuova strategia di trattamento indipendente dal tumore. 13(5): p. 545-556.

2.Cocco, E., M. Scaltriti e A. Drilon, tumori positivi alla fusione NTRK e terapia con inibitori TRK. Dott.ssa Nat Rev Clin Oncol, 2018. 15(12): p. 731-747.

3.Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S Fusioni del gene NTRK come nuovi bersagli della terapia del cancro in molteplici tipi di tumore ESMO Open 2016;1:e000023. doi: 10.1136/esmoopen-2015-000023