Le inclinazioni politiche degli scienziati hanno influenzato la ricerca clinica sull’idrossiclorochina?

Da un noto e comunemente usato farmaco antimalarico a un promettente farmaco di punta contro il nuovo coronavirus, durante l'epidemia la ricerca clinica sull'idrossiclorochina ha vissuto molti strazianti colpi di scena, come l'approvazione del presidente, la falsificazione dei dati, la sospensione e la ripresa delle sperimentazioni cliniche... Quanto di questi colpi di scena ha a che fare con i dati e quanto con fattori diversi dalla scienza?

Scritto da | Ji Zhi

Il 4 giugno 2020, un importante studio di ricerca sull'idrossiclorochina, recentemente pubblicato da The Lancet, è stato ritirato con la motivazione che non era possibile fornire i dati originali sul caso. I principali organi di informazione hanno rivelato che il fornitore dei dati, Surgisphere, è probabilmente sospettato di aver falsificato i dati. La sperimentazione clinica dell'OMS sull'idrossiclorochina è stata sospesa alla fine di maggio e ripresa una settimana dopo, riportando l'idrossiclorochina in primo piano.

Eventi importanti nella ricerca clinica sull'idrossiclorochina nel 2020

Nuovi utilizzi per vecchi farmaci: torna a splendere l'idrossiclorochina (HCQ). Tra i tanti farmaci di punta attualmente sottoposti a sperimentazioni cliniche, una larga percentuale sono farmaci innovativi in ​​fase di sviluppo, come il famoso remdesivir. L'idrossiclorochina (HCQ) non è un farmaco nuovo che non è ancora stato immesso sul mercato. Al contrario, ha una storia molto lunga. La clorochina è un farmaco antimalarico tradizionale utilizzato in origine; l'idrossiclorochina è la sua versione migliorata. Si basa sulla struttura della clorochina, con l'idrossietile che sostituisce un gruppo etile. Il suo effetto terapeutico è simile a quello della clorochina, ma gli effetti collaterali tossici sono notevolmente ridotti.

Figura 1 Strutture molecolari della clorochina e dell'idrossiclorochina

Nel 1955, gli Stati Uniti approvarono l'uso medico dell'idrossiclorochina[1] e la inclusero nell'elenco dei medicinali essenziali dell'Organizzazione mondiale della sanità. L'idrossiclorochina è diventato il farmaco più sicuro ed efficace nel sistema sanitario. Dal 2007 al 2017, è rimasto tra i 200 farmaci più comunemente prescritti negli Stati Uniti, con un volume medio annuo di prescrizioni di oltre 5 milioni[2].

Sebbene l'idrossiclorochina sia un farmaco antimalarico, può anche curare malattie autoimmuni come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Negli ultimi anni, man mano che le persone hanno acquisito una più profonda comprensione del suo meccanismo d’azione, sempre più letteratura riporta che l’idrossiclorochina ha nuovi usi terapeutici: può essere antinfiammatoria ed è un potenziale farmaco per la vasculite sistemica[3]; in combinazione con i farmaci antitumorali tradizionali, può aumentare la sensibilità delle cellule tumorali a più farmaci[4].

Il potenziale antivirale dell'idrossiclorochina non è una scoperta recente. Molto prima dello scoppio della pandemia di COVID-19, i ricercatori avevano scoperto le potenziali proprietà antivirali dei farmaci a base di clorochina. Negli esperimenti in vitro, si è scoperto che l’idrossiclorochina inibisce efficacemente l’attività dell’HIV[5], quindi già nel 2012 i ricercatori avevano testato il potenziale dell’idrossiclorochina per il trattamento dei pazienti affetti da HIV[6].

Il confuso viaggio del COVID-19 • I primi piccoli studi clinici portano risultati incoraggianti

https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_6040864

Dopo lo scoppio del nuovo coronavirus, l'idrossiclorochina ha dimostrato per la prima volta la sua efficacia in alcuni piccoli studi clinici in Cina. Il 18 febbraio 2020, The Paper ha pubblicato un rapporto intitolato "Sperimentazione clinica su piccola scala presso l'ospedale popolare dell'Università di Wuhan: l'idrossiclorochina ha un'efficacia a breve termine nel trattamento del COVID-19". È stato riferito che nessuno degli 80 pazienti affetti da lupus eritematoso sistemico curati presso il reparto di dermatologia dell'ospedale popolare dell'università di Wuhan è stato infettato dal nuovo coronavirus. Considerando che questo potrebbe essere l'effetto dell'idrossiclorochina, il team di ricerca ha condotto una sperimentazione clinica sull'idrossiclorochina per curare i pazienti con polmonite da nuovo coronavirus. Il rapporto sottolineava che, al 17 febbraio, il "gruppo di trattamento di base con idrossiclorochina + azitromicina" dell'ospedale aveva arruolato 20 pazienti con nuova polmonite coronarica. Dopo il trattamento con idrossiclorochina, i sintomi clinici dei pazienti migliorarono significativamente nel giro di 1 o 2 giorni. Tuttavia, questo studio ha coinvolto un numero limitato di casi e non ha potuto confermare l'effetto terapeutico dell'idrossiclorochina, ma ha fatto sì che tutti attendessero con ansia ricerche di follow-up sull'idrossiclorochina.

Il 18 marzo, l'OMS ha annunciato l'avvio di diversi studi clinici collaborativi internazionali su larga scala, denominati "Solidarity", volti a trovare trattamenti efficaci per il Covid-2019. Ciò include anche gli studi clinici sull'idrossiclorochina. [7]

Figura 2 I risultati dei ricercatori francesi sono stati pubblicati sull'International Journal of Antimicrobial Research

Successivamente, anche i ricercatori francesi hanno condotto un esperimento clinico su un numero simile di persone. Sono stati inclusi nell'esperimento 42 pazienti che soddisfacevano i criteri, di cui 26 sono stati trattati con idrossiclorochina come gruppo sperimentale e 16 come gruppo di controllo. I risultati hanno mostrato che la carica virale dei pazienti nel gruppo sperimentale era significativamente ridotta rispetto a quella del gruppo di controllo (Figura 3). Ciò suggerisce che l'idrossiclorochina può essere efficace contro l'infezione da SARS-CoV-2, soprattutto se utilizzata in combinazione con l'antibiotico azitromicina. Questo risultato è stato pubblicato sull'International Journal of Antimicrobial Agents il 20 marzo[8]. Sebbene i risultati dello studio siano incoraggianti, la sperimentazione era troppo piccola per dimostrare l'efficacia dell'idrossiclorochina sulla popolazione generale.

Figura 3 Un piccolo studio clinico in Francia ha dimostrato l'effetto terapeutico dell'idrossiclorochina

• Trump diventa il re delle vendite

Dopo la pubblicazione dell'articolo francese, il 21 marzo, il presidente degli Stati Uniti Trump ha pubblicato su Twitter un post in cui raccomandava l'uso della terapia "idrossiclorochina + azitromicina", ritenendo che potesse inibire efficacemente il nuovo coronavirus. Ha addirittura definito l'idrossiclorochina un "dono di Dio". Trump ha affermato in un tweet che si trattava di una raccomandazione della FDA, ma quella sera la FDA l'ha ufficialmente smentita. La FDA ha affermato che il farmaco deve essere trattato con cautela.

Grazie all'incessante propaganda di Trump, l'idrossiclorochina è andata esaurita sul mercato statunitense e le scorte di idrossiclorochina negli altri Paesi si sono rapidamente esaurite. Sebbene la comunità medica non abbia mai interrotto la ricerca sperimentale sull'idrossiclorochina durante questo periodo, sono stati riscontrati anche molti risultati negativi che dimostrano che l'idrossiclorochina non solo non ha alcun effetto preventivo, ma può addirittura avere effetti collaterali fatali.

La conseguenza della promozione dei prodotti da parte del presidente è che le persone seguono ciecamente il suo esempio. Una coppia di sessantenni di Phoenix, in Arizona, ha sentito Trump dire in una conferenza stampa il 21 marzo che l'idrossiclorochina era efficace contro il COVID-19, così ha deciso di assumerne un po' per prevenire l'infezione. Ma ciò che hanno assunto non è stato il farmaco in sé, bensì un additivo comunemente usato per pulire gli acquari, che conteneva un'altra forma chimica di clorochina: il fosfato di clorochina. Dopo 30 minuti dal pasto, la coppia si sentiva molto a disagio. Dopo il ricovero in ospedale, il marito è morto e la moglie versa in condizioni critiche. (Vedi "Diario anti-epidemico di un esperto di sviluppo di nuovi farmaci: spero che i dati clinici non causino più tragedie | 117 Three People")

In assenza di sufficienti prove cliniche, la spinta di Trump verso l'idrossiclorochina ha scatenato un'ondata di opinione pubblica. Sebbene i risultati di ricerche successive abbiano dimostrato che l'idrossiclorochina è "negativa" nella prevenzione e nel trattamento del Covid-19, Trump non ha rinunciato a promuovere il farmaco. Il 18 maggio, Trump ha rivelato al pubblico che, poiché il personale della Casa Bianca era stato infettato dal nuovo coronavirus, stava assumendo regolarmente idrossiclorochina e integratori di zinco per prevenire il nuovo coronavirus, su consiglio del suo medico (Figura 5).

Figura 5 Promemoria della Casa Bianca: Trump e lo staff della Casa Bianca assumono regolarmente idrossiclorochina e integratori di zinco per prevenire il nuovo coronavirus

• Due importanti riviste hanno pubblicato: l'idrossiclorochina è "inefficace" e persino pericolosa

Il 1° maggio 2020, il NEJM (The New England Journal of Medicine) ha pubblicato online un importante studio retrospettivo, "Studio osservazionale sull'idrossiclorochina nei pazienti ospedalizzati con Covid-19" (Figura 6). Questo studio non è stato uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, specificamente sull'idrossiclorochina, ma ha esaminato i pazienti infettati dal nuovo coronavirus durante i trattamenti precedenti, ha calcolato la relazione tra l'uso dell'idrossiclorochina e l'intubazione endotracheale dei pazienti e i tassi di mortalità, e ha valutato l'efficacia clinica dell'idrossiclorochina nel trattamento del COVID-19. Questo studio retrospettivo ha incluso 1376 pazienti affetti da COVID-19 ed è stata applicata l'analisi di regressione di Cox.

Lo studio ha rilevato che l'uso dell'idrossiclorochina non ha aumentato o diminuito il tasso di intubazione finale e il tasso di mortalità dei pazienti, il che ha indicato indirettamente che l'idrossiclorochina non aveva una chiara efficacia clinica[9]. Purtroppo lo studio non è stato un esperimento rigorosamente in doppio cieco con pazienti randomizzati. La differenza più grande tra il gruppo sperimentale e quello di controllo era se i due gruppi assumevano o meno idrossiclorochina. Potrebbero esserci molte differenze tra i pazienti che potrebbero influenzare l'efficacia, ma non sono state incluse nello studio. Pertanto, le conclusioni di questo studio retrospettivo devono essere ulteriormente verificate mediante studi randomizzati in doppio cieco.

Figura 6. Studio retrospettivo pubblicato su NEJM

I risultati dello studio retrospettivo pubblicati dal NEJM hanno raffreddato le speranze delle persone, ma il peggio doveva ancora venire: il 22 maggio, The Lancet ha pubblicato uno studio sensazionale [10] che ha scoperto che l’idrossiclorochina potrebbe essere associata a un tasso di mortalità più elevato e a una maggiore incidenza di malattie cardiache nei pazienti con Covid-19 (Figura 7). Lo studio ha analizzato i dati di circa 96.000 pazienti affetti da Covid-19 trattati con idrossiclorochina da sola o in combinazione con un antibiotico. L'analisi ha dimostrato che, indipendentemente dal fatto che l'idrossiclorochina venisse utilizzata da sola o in combinazione con antibiotici macrolidi, i pazienti presentavano un tasso di mortalità più elevato e una maggiore frequenza di aritmie.

L'articolo "L'idrossiclorochina può aumentare il rischio di morte nei pazienti affetti da COVID-19" pubblicato su The Lancet ha attirato l'attenzione mondiale. A causa delle preoccupazioni circa gli effetti negativi dell'idrossiclorochina, il 25 maggio l'OMS ha annunciato la sospensione delle sperimentazioni cliniche sull'idrossiclorochina come potenziale trattamento per il nuovo coronavirus. Il gruppo esecutivo dello studio Solidarity ha deciso di sospendere l'uso dell'idrossiclorochina nello studio mentre venivano esaminati i dati sulla sicurezza.

Figura 7 Ampio studio peer-reviewed pubblicato su The Lancet

• Inversione: i dati di una ricerca su larga scala sono stati smascherati come falsi

La ricerca pubblicata su The Lancet ha suscitato molte polemiche nella comunità scientifica e anche la fonte dei dati è stata messa in discussione. Di fronte a una revisione indipendente condotta da terze parti, il 4 giugno 2020, tre autori di questo articolo (quattro autori in totale) hanno chiesto di ritirare la loro ricerca perché non erano in grado di fornire i dati originali sui casi (Figura 7).

Secondo un'inchiesta del quotidiano britannico The Guardian, i dati di 96.000 pazienti affetti da Covid-19 utilizzati in questo studio provenivano tutti da una società di analisi dei dati sanitari poco conosciuta, Surgiphere, e il presidente della società, Sapan Desai, era uno degli autori dello studio, l'unico a non aver chiesto una ritrattazione. Surgiphere sostiene di gestire il database ospedaliero più grande e veloce del mondo, ma un'indagine del Guardian ha dimostrato che i dipendenti a tempo pieno dell'azienda non avevano quasi nessuna esperienza di ricerca scientifica. Uno dei dipendenti era uno scrittore di fantascienza, un altro era un modello adulto e il presidente dell’azienda, Sapan Desai, era coinvolto in tre cause legali per negligenza medica.[11]

Pochi giorni dopo la pubblicazione online dell'articolo del Lancet, il Guardian Australia ha scoperto evidenti errori nell'articolo riguardante i dati australiani. Il documento afferma che i ricercatori hanno raccolto dati da cinque ospedali australiani dal database Surgisphere, tra cui 600 pazienti australiani affetti da Covid-19 e 73 decessi australiani al 21 aprile. I dati della Johns Hopkins University mostrano che a quel giorno l'Australia aveva registrato solo 67 decessi per Covid-19 e solo il 23 aprile il numero è salito a 73.

Desai ha spiegato che i dati australiani nella libreria Surgisphere includevano accidentalmente un ospedale asiatico, con conseguenti numeri di casi errati. In seguito al rapporto del Guardian Australia, The Lancet ha pubblicato una breve ritrattazione relativa ai risultati australiani, l'unica revisione della ricerca fino ad oggi.

Da allora, il Guardian ha contattato cinque ospedali a Melbourne e due a Sydney: senza la loro collaborazione, il database Surgisphere non avrebbe avuto così tanti dati australiani. Tuttavia, tutti e sette gli ospedali hanno negato qualsiasi collegamento con il database Surgisphere e hanno affermato di non aver mai sentito parlare di Surgisphere. Desai non ha risposto alle richieste di commento.

• L'OMS annuncia la ripresa della sperimentazione globale sull'idrossiclorochina

Il 3 giugno, il direttore generale dell'Organizzazione mondiale della sanità, Tedros Adhanom Ghebreyesus, ha dichiarato che, dopo aver valutato i dati sulla mortalità attualmente raccolti nella sperimentazione sull'idrossiclorochina, il comitato per la sicurezza e il monitoraggio dei dati del "Solidarity Trial" ha raccomandato che non è necessario modificare il protocollo della sperimentazione e che la sperimentazione sul trattamento con idrossiclorochina debba proseguire. In precedenza, il comitato di monitoraggio della sicurezza dei dati aveva scoperto che non vi era alcun aumento del rischio di morte nei pazienti affetti da COVID-19 che assumevano idrossiclorochina.

Peter Horby, professore di malattie infettive emergenti e salute globale presso il Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, ha affermato: "Dovremmo riflettere seriamente sulla qualità della revisione editoriale e paritaria durante la pandemia di COVID-19. L'editoria scientifica deve prima di tutto essere rigorosa e onesta. Le emergenze richiedono questi valori più che mai".

• Un nuovo studio rivela che l'idrossiclorochina non ha alcun effetto nella prevenzione delle infezioni

Sempre il 3 giugno, il NEJM ha pubblicato un nuovo studio che dimostra che l’idrossiclorochina non ha alcun effetto nel prevenire l’infezione da COVID-19 dopo l’esposizione[12].

Figura 8. Ultime ricerche pubblicate dal NEJM

Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto in alcune parti degli Stati Uniti e del Canada. I volontari si sono registrati online e hanno partecipato a sondaggi di follow-up online. Alla fine, tutti i partecipanti selezionati erano stati esposti al nuovo ambiente del coronavirus. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale all'assunzione di un placebo o di idrossiclorochina, sono stati seguiti per 14 giorni consecutivi e sono stati eseguiti test di laboratorio per confermare se i partecipanti fossero stati effettivamente infettati dal Covid-19, per verificare se l'idrossiclorochina avesse avuto un effetto nella prevenzione dell'infezione.

Lo studio ha coinvolto 821 partecipanti, di cui l'87,6% (719 persone) aveva una storia di contatti ad alto rischio con pazienti affetti da Covid-19 confermato. I risultati del follow-up hanno mostrato che non vi era alcuna differenza significativa nel tasso di diagnosi finale tra i gruppi trattati con idrossiclorochina e placebo, e gli effetti collaterali dell'idrossiclorochina erano più comuni di quelli del placebo (40,1% contro 16,8%), ma non sono state segnalate gravi reazioni avverse. I risultati suggeriscono che l'assunzione di alte dosi di idrossiclorochina, iniziata entro quattro giorni dall'esposizione a rischio elevato o moderato, non previene la malattia correlata al Covid-19.

Figura 9 Risultati dei gruppi sperimentali e di controllo Dosi elevate di idrossiclorochina non prevengono le malattie correlate al Covid-19

Ritorno alla scienza, mantenendo lo scetticismo Dopo che è stato scoperto lo scandalo dell'azienda Surgisphere, sospettata di aver falsificato i dati, la comunità scientifica è andata in subbuglio. Il dottor Carlos Chaccour, direttore scientifico del progetto BOHEMIA degli Stati Uniti e ricercatore dell'ivermectina, ha affermato in un'intervista al The Guardian[13]:

"C'è una seria polarizzazione politica attorno all'idrossiclorochina e troppi fattori politici sono mescolati nel processo decisionale. Alcune persone difendono l'idrossiclorochina perché sostengono Trump; alcune persone odiano Trump, quindi resistono all'idrossiclorochina. Ma la ricerca sull'idrossiclorochina dovrebbe riguardare solo i dati, non le opinioni, e ancora meno la politica. Il mondo è pazzo."

Dovrebbe riguardare i dati, non le opinioni, e non certo la politica. Il mondo era impazzito.

del Dott. Carlos Chaccour

L'umanità è ancora impegnata in una lunga battaglia contro il nuovo coronavirus. Sulla base delle ricerche esistenti, l'efficacia e la sicurezza dell'idrossiclorochina, sia utilizzata come farmaco preventivo che terapeutico, necessitano di ulteriori indagini. Oltre agli studi sopra menzionati che utilizzano l'idrossiclorochina per prevenire l'infezione dopo l'esposizione al virus, sono in corso o già in fase di analisi dei dati molti altri studi randomizzati in doppio cieco per verificare quale effetto può avere l'idrossiclorochina sul Covid-19.

Attualmente, ricerche e resoconti scientifici relativi al nuovo coronavirus emergono a un ritmo incessante. Forse potremo trarre ulteriore ispirazione da questo incidente di falsificazione e ritrattazione dei dati: più il momento è critico, più dobbiamo sottolineare il rigore della scienza. Lo sviluppo della scienza influenzerà i cambiamenti politici e persino la vita dei pazienti. Dobbiamo essere vigili e non seguire ciecamente le conclusioni delle riviste autorevoli e ignorare l'atteggiamento di riflessione e di messa in discussione che la scienza richiede. Sono ancora in corso studi clinici ben concepiti per testare l'efficacia dell'idrossiclorochina nel trattamento del COVID-19, quindi aspettiamo e vediamo come si sviluppa la situazione.

In assenza di prove sufficienti, esagerare avventatamente gli effetti dell'idrossiclorochina potrebbe avere conseguenze disastrose. Tuttavia, un'esagerazione infondata dei suoi effetti collaterali ritarderà la somministrazione dei farmaci nel momento critico dell'epidemia e sacrificherà invano molte vite. Quanto più critico è il momento in cui i farmaci sono necessari, tanto più dobbiamo enfatizzare il rigore scientifico, abbandonare posizioni soggettive, rispettare i dati, restare scettici e non seguire ciecamente le riviste e le conclusioni autorevoli. Se la scienza è legata alla posizione politica, intenzionalmente o meno, è come esaminare i risultati sperimentali attraverso occhiali colorati. Una simile ricerca scientifica non potrà che discostarsi dalla verità e dall'intenzione originale del ricercatore.

Lasciamo che la scienza sia scienza e la politica sia politica.

Riferimenti

[1] https://web.archive.org/web/20200320234847/https://www.drugs.com/monograph/idrossiclorochina-solfato.html

[2] https://clincalc.com/DrugStats/Drugs/HydroxychronoquineSulfate

[3] Casian A, Shirish R Sangle, D'Cruz D P. Nuovo utilizzo per un vecchio trattamento: l'idrossiclorochina come potenziale trattamento per la vasculite sistemica[J]. Revisioni di autoimmunità, 2018, 17(7)

[4] Verbaanderd C, Maes H, Schaaf MB, et al. Riutilizzo dei farmaci in oncologia (ReDO): clorochina e idrossiclorochina come agenti antitumorali[J]. ecancermedicalscience, 2017, 11.

[5] Chiang, G et al. “Inibizione della replicazione dell’HIV-1 da parte dell’idrossiclorochina: meccanismo d’azione e confronto con la zidovudina.” Terapia clinica vol. 18,6 (1996): 1080-92. doi:10.1016/s0149-2918(96)80063-4

[6] Paton, Nicola I et al. “Effetti dell’idrossiclorochina sull’attivazione immunitaria e sulla progressione della malattia tra pazienti infetti da HIV che non ricevono terapia antiretrovirale: uno studio randomizzato controllato”. JAMA vol. Italiano: 308,4 (2012): 353-61. doi:10.1001/jama.2012.6936

[7] https://www.who.int/en/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments

[8] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857920300996

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2012410

[10] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31180-6/fulltext

[11] https://amp.theguardian.com/world/2020/jun/03/covid-19-surgisphere-who-world-health-organization-idrossiclorochina

[12] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2016638

[13] https://www.theguardian.com/world/2020/jun/04/unreliable-data-doubt-snowballed-covid-19-drug-research-surgisphere-coronavirus-idrossiclorochina?page=with%3Aimg-8