Perché gli uomini sono più vulnerabili al COVID-19, alla SARS e alla MERS?

Il motivo per cui il nuovo coronavirus "favorisce" maggiormente gli uomini potrebbe essere correlato a fattori comportamentali come gli androgeni, la concentrazione di ACE2, il cromosoma X, il fumo e il lavaggio delle mani.

Scritto da Ye Yichu

I primi dati clinici sulla polmonite da nuovo coronavirus di Wuhan (COVID-19), pubblicati nel gennaio 2020, hanno mostrato che tre quarti dei pazienti ricoverati erano di sesso maschile[1]. Successivamente, dati provenienti da vari Paesi del mondo hanno confermato questa scoperta: gli uomini sono più suscettibili alle infezioni del nuovo coronavirus (SARS-CoV-2) rispetto alle donne.

Osservazioni preliminari in Spagna hanno rilevato che molti dei pazienti ricoverati in ospedale per COVID-19 erano uomini affetti da calvizie (alopecia correlata agli androgeni). Uno studio italiano ha dimostrato che gli uomini rappresentavano l'82% dei 1.591 pazienti ricoverati in terapia intensiva (UTI) tra il 20 febbraio e il 18 marzo. Un altro studio americano ha anche confermato che tra i 5.700 pazienti ricoverati in ospedale con COVID-19 a New York City, il tasso di mortalità tra gli uomini era molto più alto di quello tra le donne. [1] Infatti, nei precedenti casi di infezione da SARS e MERS, i maschi erano più numerosi delle femmine. Nel 2003, il tasso di mortalità tra i pazienti maschi infetti da SARS a Hong Kong era superiore del 50% rispetto a quello delle pazienti femmine. Nel 2015, il tasso di mortalità dei pazienti maschi infetti da MERS è stato significativamente più alto rispetto a quello delle pazienti femmine (32% contro 25,8%). [2]

Perché gli uomini sono più vulnerabili? Di recente gli scienziati hanno scoperto molti indizi.

Chi sono i “colpevoli”? Androgeni

I risultati di un esperimento cellulare suggeriscono che un enzima chiamato TMPRSS2 (serina proteasi transmembrana di tipo 2) svolge un ruolo importante nel processo di infezione del SARS-CoV-2. [1]TMPRSS2 può scindere la proteina spike (nota anche come proteina S) sulla superficie del SARS-CoV-2, consentendogli di fondersi meglio con la membrana cellulare umana ed entrare nel corpo umano. TMPRSS2 viene prodotto quando l'androgeno si lega al recettore degli androgeni. Ciò significa che gli androgeni possono aumentare la capacità del SARS-CoV-2 di invadere le cellule. Infatti, TMPRSS2 svolge anche un ruolo nell'attivazione della proteina spike nella SARS e nella MERS, inducendo la fusione del virus e della membrana cellulare[3].

Tuttavia, gli androgeni non sono un'esclusiva degli uomini. Anche le donne hanno androgeni nel loro corpo. Perché vengono risparmiati? Infatti, tutti gli ormoni che possono legarsi ai recettori degli androgeni sono chiamati androgeni, il più importante dei quali è il testosterone. Negli uomini, gli androgeni vengono prodotti principalmente dai testicoli, mentre nelle donne sia le ghiandole surrenali che le ovaie secernono testosterone. Ciò significa che le donne hanno androgeni nel loro corpo e quando gli androgeni si legano ai recettori degli androgeni, verrà prodotto anche TMPRSS2. Naturalmente, la quantità di androgeni negli uomini e nelle donne è diversa. Prendendo ad esempio il testosterone, il range normale per gli uomini è 270~1070 ng/dl (9~38 nmol/l), mentre per le donne è 15~70 ng/dl (0,52~2,4 nmol/l). Non è difficile vedere che il livello di androgeni nelle donne è significativamente inferiore a quello negli uomini e che il TMPRSS2 prodotto potrebbe essere inferiore, quindi l'impatto è corrispondentemente minore.

Esistono infatti studi simili sul virus della SARS. In un esperimento condotto nel 2017 su topi infetti da SARS, quando vennero rimosse le ovaie dei topi femmina, il loro tasso di mortalità aumentò drasticamente, suggerendo che gli estrogeni fossero in qualche modo protettivi, ma il blocco degli androgeni nei topi maschi non modificò significativamente la condizione.[4]

Gli scienziati ritengono che gli androgeni potrebbero non essere l'unica causa della differenza nei tassi di infezione da COVID-19 tra uomini e donne.

La proteina di attacco "spike" del nuovo coronavirus utilizza lo stesso fattore di attacco ACE2 del SARS-CoV ed entrambi utilizzano la proteasi cellulare TMPRSS2 per attivarlo. Credito immagine: Markus Hoffmann

ACE2

Studi hanno dimostrato che la differenza nelle concentrazioni dell'enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2) tra uomini e donne rende gli uomini più suscettibili al COVID-19. L'ACE2 è una molecola chiave nel sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAS) ed è anche la "chiave" che consente al SARS-CoV e al SARS-CoV-2 di entrare nel corpo umano. La proteina spike (proteina S) sopra menzionata invade legandosi all'ACE2. La concentrazione di ACE2 nel sangue degli uomini è molto più alta di quella delle donne. Questa differenza di concentrazione è probabilmente correlata al fatto che gli uomini sono più suscettibili[5].

Inoltre, gli uomini hanno un'incidenza di ipertensione più elevata rispetto alle donne. Se un paziente affetto da ipertensione viene infettato dal nuovo coronavirus, il virus si legherà al recettore ACE2, innescando una serie di cambiamenti nel sistema renina-angiotensina, portando a un'iperattivazione del sistema immunitario e aumentando la probabilità che si sviluppi una malattia grave.

cromosoma

Studi precedenti hanno suggerito che anche i cromosomi X delle donne potrebbero svolgere un ruolo protettivo[6]. Il cromosoma X contiene la maggior parte dei geni correlati al sistema immunitario. Le donne hanno due cromosomi X, il che significa che hanno una maggiore diversità nella risposta immunitaria. Nell'esperimento sui topi infetti dalla SARS sopra menzionato, i maschi erano più suscettibili delle femmine, avevano risposte immunitarie più basse ed eliminavano il virus più lentamente dai loro corpi. Una ragione importante è che i geni che regolano la risposta immunitaria, localizzati sul cromosoma X femminile, esprimono in grandi quantità le proteine ​​IFN.

Le donne sviluppano risposte immunitarie più forti degli uomini a quasi tutte le malattie infettive. Ad esempio, le donne con infezione acuta da HIV hanno nel sangue il 40% in meno di materiale genetico virale rispetto agli uomini, il che significa anche che hanno meno virus infettivi nel loro corpo rispetto agli uomini. Anche nel caso del comune raffreddore, causato da un virus, gli uomini possono presentare sintomi più gravi rispetto alle donne. Il cromosoma X potrebbe anche svolgere una funzione protettiva per le donne infette dal COVID-19, rendendole meno suscettibili. D'altro canto, gli studi hanno dimostrato che l'80% dei pazienti affetti da malattie autoimmuni sono donne, che hanno maggiori probabilità di soffrire di malattie come l'artrite reumatoide.

Fattori comportamentali

Gli effetti del fumo non devono essere sottovalutati. Un sondaggio del 2017 ha mostrato che il 54% degli uomini adulti in Cina fuma, mentre solo il 2,6% delle donne adulte lo fa[7]. Il fumo compromette il sistema immunitario dell'organismo, rendendo i fumatori più vulnerabili alle infezioni polmonari. Allo stesso tempo, i fumatori sono più propensi a toccarsi la bocca con le mani. Questi fattori aumenteranno la suscettibilità al COVID-19 e potrebbero anche aumentare il rischio di progressione della malattia.

Oltre al fumo, anche il lavaggio delle mani può essere un fattore che può influire. Sondaggi precedenti hanno dimostrato che gli uomini sono meno propensi delle donne a lavarsi le mani. Che si tratti della frequenza o dell'intensità con cui si lavano le mani, gli uomini ottengono risultati peggiori delle donne. La trasmissione per contatto è una delle vie di infezione del COVID-19, quindi anche le diverse abitudini di lavaggio delle mani tra uomini e donne possono determinare differenze nei tassi di incidenza.

Gli uomini tendono a manifestare sintomi più gravi del coronavirus rispetto alle donneCredito: Getty Images

Il blocco degli androgeni può prevenire o curare il COVID-19? Come accennato in precedenza, gli androgeni possono produrre TMPRSS2, aumentando così il rischio di infezione negli uomini. Infatti, il gene TMPRSS2 è comune nel cancro alla prostata. Il blocco degli androgeni e la riduzione della produzione di TMPRSS2 rappresentano un trattamento efficace contro il cancro alla prostata. Quindi, la terapia di deprivazione androgenica (ADT), un trattamento che blocca gli androgeni, può prevenire o curare il COVID-19?

Non ci sono prove sufficienti per dimostrarne l'efficacia, ma alcune evidenze osservazionali suggeriscono che il trattamento ADT sembra essere efficace.

Uno studio italiano ha analizzato i dati di 42.000 pazienti affetti da cancro alla prostata e ha scoperto che l’incidenza del COVID-19 nei pazienti trattati con ADT era significativamente inferiore rispetto a quella nei pazienti non sottoposti a trattamento, e anche il rischio di ospedalizzazione e morte era inferiore [1].

Anche un altro studio retrospettivo ha ottenuto risultati simili. Tra i 58 pazienti affetti sia da cancro alla prostata che da COVID-19, i tassi di ospedalizzazione e la necessità di ossigeno erano inferiori tra quelli trattati con ADT. I ricercatori hanno analizzato questa scoperta, affermando che il trattamento ADT può aiutare a frenare la progressione del COVID-19 e a ridurre l'incidenza dei casi gravi [1].

Sebbene il livello di evidenza in questi studi fosse basso, la somiglianza dei risultati ha incoraggiato i ricercatori a condurre ulteriori sperimentazioni cliniche. Attualmente, molti studi stanno intensificando i tentativi di condurre sperimentazioni cliniche utilizzando farmaci bloccanti degli androgeni approvati (come finasteride, dutasteride, bicalutamide, ecc.) per determinare se questi farmaci possano prevenire o alleviare efficacemente il COVID-19.

Oltre alle sperimentazioni biomediche, gli interventi comportamentali potrebbero contribuire maggiormente alla prevenzione. Come accennato in precedenza, smettere di fumare e lavarsi le mani sono due importanti fattori comportamentali che possono rendere gli uomini più suscettibili al COVID-19. Poiché sono fattori comportamentali, significa che possono essere modificati. Smettere attivamente di fumare e lavarsi spesso le mani può senza dubbio offrire una protezione efficace. Naturalmente anche questo è un argomento comune.

In generale, il motivo per cui il nuovo coronavirus "favorisce" maggiormente gli uomini potrebbe essere correlato a fattori comportamentali come gli androgeni, la concentrazione di ACE2, il cromosoma X, il fumo e il lavaggio delle mani. In futuro potrebbero essere scoperte ragioni più pertinenti. Si spera che nei successivi studi clinici i trattamenti mirati a queste cause, come la terapia di blocco degli androgeni, possano rivelarsi efficaci e salvare i nostri connazionali maschi dalle grinfie del COVID-19.

Riferimenti

[1] https://www.sciencemag.org/news/2020/06/why-coronavirus-hits-men-harder-sex-hormones-offer-clues

[2] https://doi.org/10.7326/0003-4819-141-9-200411020-00006

[3] Iwata-Yoshikawa N, Okamura T, Shimizu Y, Hasegawa H, Takeda M, Nagata N. TMPRSS2 contribuisce alla diffusione del virus e all'immunopatologia nelle vie aeree dei modelli murini dopo l'infezione da coronavirus. Giovanni Virol. Italiano: 2019;93(6):e01815-18.

[4] Channappanavar R, Fett C, Mack M, Ten Eyck PP, Meyerholz DK, Perlman S. Differenze basate sul sesso nella suscettibilità all'infezione da coronavirus della sindrome respiratoria acuta grave. J Immunol. Italiano: 2017;198(10):4046-4053. doi:10.4049/jimmunol.1601896

[5] Gavin Y Oudit, Marc A Pfeffer, Enzima di conversione dell'angiotensina plasmatica 2: nuovo biomarcatore nell'insufficienza cardiaca con implicazioni per COVID-19, European Heart Journal, Volume 41, Numero 19, 14 maggio 2020, Pagine 1818–1820,

[6] Fischer, J., Jung, N., Robinson, N. et al. Differenze di genere nelle risposte immunitarie alle malattie infettive. Infezione 43, 399–403 (2015).

[7] https://www.vox.com/2020/4/9/21215063/coronavirus-covid-19-deaths-men-women-sex-dying-why