Questo nuovo farmaco può essere definito un "missile anti-cancro". Come cambia la cura del cancro?

Si prevede che nei prossimi cinque anni saranno approvati per la commercializzazione altri farmaci ADC.

Scritto da | Li Juan

Negli ultimi anni, un nuovo tipo di farmaco antitumorale denominato coniugato farmaco-anticorpo (ADC) ha fatto continui progressi nella pratica clinica, consentendogli di affermarsi rapidamente nel campo dei farmaci innovativi a livello mondiale. Che tipo di farmaco è l'ADC? Perché può diventare una nuova speranza nella lotta al cancro?

Quali sono i vantaggi dei farmaci ADC rispetto alla chemioterapia?

I farmaci ADC possono essere considerati, in senso figurato, come missili di precisione che uccidono i tumori. Somministra farmaci citotossici direttamente nelle cellule tumorali, riducendo i danni alle cellule sane e gli effetti collaterali. Si può dire che "solo i cattivi vengono picchiati e i passanti non vengono feriti accidentalmente".

La struttura dell'ADC è composta da tre parti: anticorpo, linker e farmaco citotossico (carico utile). Tra questi, gli anticorpi rappresentano il "sistema di navigazione" dei missili, responsabili della ricerca delle cellule tumorali e della somministrazione di farmaci citotossici; i linker sono i "dispositivi di sicurezza" dei missili, che vengono attivati ​​in un ambiente adatto (ad esempio l'acidità o l'azione di enzimi specifici) per rilasciare farmaci citotossici legati agli anticorpi; I farmaci citotossici sono le "testate" dei missili che, dopo essere stati rilasciati all'interno delle cellule tumorali, le distruggono direttamente, distruggendo il DNA o impedendo la divisione cellulare.

Struttura del farmaco ADC

Questo progetto è preciso ed efficiente e i suoi vantaggi rispetto alla chemioterapia tradizionale sono molto evidenti.

Tuttavia, lo sviluppo dell'ADC è un processo lungo e tortuoso.

Già all'inizio del XX secolo, il fisico e scienziato tedesco Paul Ehrlich propose il concetto di "soluzione miracolosa", nella speranza di sviluppare farmaci in grado di distruggere con precisione cellule specifiche senza danneggiare le cellule normali. Ma questa visione deve affrontare numerose sfide. Solo negli anni '50 le innovazioni chimiche resero possibile la combinazione di farmaci citotossici con anticorpi. Ad esempio, gli esperimenti con il legame del metotrexato agli anticorpi policlonali hanno rappresentato un primo tentativo.

Negli anni '70, le innovazioni nella tecnologia degli ibridomi hanno promosso lo sviluppo di anticorpi monoclonali (mAb). Negli anni '80, Greg Winter è stato un pioniere nella tecnologia degli anticorpi monoclonali umanizzati, gettando le basi per gli ADC. Gli ADC di questo periodo hanno mostrato buoni risultati nel modello. Tuttavia, gli studi clinici sugli ADC sono stati ostacolati dalla tossicità del farmaco e dalla sua insufficiente efficacia.

Solo nel 2000 il primo farmaco ADC, il gemtuzumab ozogamicin, venne approvato dalla FDA statunitense. Inizialmente è stato utilizzato per trattare la leucemia mieloide acuta recidivante e/o refrattaria, ma è stato ritirato dal mercato nel 2010 a causa di eventi avversi.

Gli ADC pongono grandi sfide a causa della loro struttura complessa, ma la ricerca in questo campo non si è mai fermata. Più di un secolo dopo che Ehrlich propose l'idea della "soluzione miracolosa", la tecnologia ADC inaugurò una nuova alba.

Nel 2011 è stato approvato il farmaco ADC brentuximab. Questo farmaco può colpire la molecola proteica CD30 sulla superficie delle cellule del linfoma per colpire e uccidere le cellule tumorali. Viene utilizzato per trattare il linfoma di Hodgkin e il linfoma anaplastico a grandi cellule. Nel 2013, il trastuzumab emtansine (T-DM1), che agisce su HER2 (una molecola proteica sovraespressa sulla superficie di alcune cellule del cancro al seno), è stato approvato per il trattamento del cancro al seno. Questi traguardi hanno dimostrato il potenziale degli ADC e hanno promosso un rapido sviluppo nel settore.

Attualmente, la FDA statunitense ha approvato la commercializzazione di ben 12 farmaci ADC (tabella 1). In Cina sono presenti in commercio complessivamente 5 farmaci ADC. Dal 2020, Adcetris, Kadcyla, Besponsa, Trodelvy ed Enhertu sono stati approvati per la commercializzazione in Cina. Tra questi, il primo nuovo farmaco ADC sviluppato in modo indipendente da un'azienda cinese, Aidixi, è stato approvato per la commercializzazione nel 2021 e le sue due indicazioni, cancro gastrico e carcinoma uroteliale, sono state incluse nell'elenco dei farmaci dell'assicurazione medica nazionale. Negli ultimi anni il settore degli ADC ha attirato molta attenzione e si prevede che nei prossimi cinque anni saranno approvati per la commercializzazione altri farmaci ADC.

Tabella 1 Farmaci ADC approvati dalla FDA (a dicembre 2024). Tra questi, il bersaglio si riferisce alla molecola dell'antigene sulla superficie delle cellule tumorali, il carico farmacologico si riferisce al farmaco citotossico e il rapporto farmaco-anticorpo (DAR) si riferisce al numero di molecole di farmaco citotossico collegate a una molecola di anticorpo. Fonte: L'autore di questo articolo

In che modo i farmaci ADC uccidono le cellule tumorali?

Come un "missile che colpisce con precisione i tumori". Come funziona l'ADC? Potremmo anche capirlo dal suo "processo operativo":

Innanzitutto, una volta iniettato nel corpo, l'ADC si presenterà in tre forme. Tra queste, la principale forma attiva è il coniugato completo: l'anticorpo e il farmaco citotossico vengono combinati insieme tramite un linker stabile per garantirne efficacia e stabilità. Inoltre, alcuni anticorpi non riusciranno a legarsi con successo al farmaco durante il processo di produzione. A causa dell'instabilità del linker, alcuni farmaci citotossici potrebbero staccarsi dall'anticorpo e rimanere liberi nell'organismo.

Successivamente, quando la porzione anticorpale dell'ADC si lega al bersaglio sulla superficie della cellula tumorale, l'intera molecola viene "fagocitata" dalla cellula e internalizzata al suo interno. La facilità di interiorizzazione del bersaglio e l'efficienza di questo processo influenzeranno direttamente l'attività dell'ADC.

Infine, dopo essere entrato nella cellula, l'ADC entra nei lisosomi o endosomi della cellula. In questi ambienti, i farmaci citotossici possono essere rilasciati dagli anticorpi a causa di condizioni acide, proteolisi o reazioni chimiche. Il farmaco si diffonde quindi nel citoplasma, agisce su bersagli specifici e infine uccide le cellule tumorali. Poiché il carico farmacologico di alcuni ADC è idrofobico, può penetrare la membrana cellulare. Ciò significa che anche le cellule tumorali vicine che non esprimono il bersaglio ADC potrebbero essere uccise a causa della diffusione del farmaco. Questo “effetto spettatore” è particolarmente importante quando i bersagli delle cellule tumorali sono espressi in modo non uniforme.

Vale la pena notare che l'anticorpo nell'ADC non è solo un "trasportatore" del farmaco, ma ha anche delle funzioni: può legarsi al bersaglio delle cellule tumorali e interferire con la trasduzione del segnale del tumore; Può legarsi alle cellule immunitarie (come le cellule natural killer, NK) e attivare la risposta immunitaria antitumorale: questi meccanismi multipli possono aumentare l'efficacia dell'ADC. Tuttavia, per alcuni ADC, i loro contributi specifici necessitano ancora di ulteriori studi.

Il processo principale attraverso il quale l'ADC esercita la sua efficacia. | Fonte dell'immagine: THE LANCET

Come progettare farmaci ADC più efficaci?

Attraverso il "processo operativo" sopra descritto, possiamo vedere che ogni fase dell'ADC nel corpo influisce delicatamente sull'equilibrio dell'efficacia. Quali sfide presenta agli sviluppatori la creazione di un buon "missile" ADC?

Prima di tutto, devi scegliere il “nemico” giusto e scegliere il bersaglio giusto. Il compito principale dell'ADC è individuare e bloccare le cellule tumorali. Un buon bersaglio è come un marcatore unico sulle cellule tumorali, che appare solo sulle cellule tumorali o sulle aree tumorali ed è quasi assente sulle cellule sane. In questo modo si garantisce che l'ADC non disturbi il più possibile i normali tessuti corporei durante lo svolgimento delle sue funzioni.

In secondo luogo, dobbiamo costruire un "camion di navigazione" per preparare anticorpi di alta qualità. Questo "camion" non deve solo essere in grado di individuare con precisione le cellule tumorali bersaglio, ma deve anche essere sufficientemente robusto e durevole e avere buone proprietà biologiche per garantire che i farmaci arrivino a destinazione in modo sicuro ed efficiente.

In terzo luogo, è necessario ottenere un docking preciso per garantire che la capacità di legame dell'anticorpo sia sufficientemente forte. Il fatto che il "camion" sia saldamente ancorato al bersaglio è direttamente correlato alla capacità dell'ADC di penetrare con successo nelle cellule tumorali e di effettuare un "attacco di precisione". Se l'ancoraggio non è sicuro, l'ADC potrebbe rompersi a metà e non riuscire a penetrare efficacemente nelle cellule tumorali o a ucciderle.

In quarto luogo, dobbiamo scegliere una "testata" potente per garantire l'efficacia del carico utile. La "testata" citotossica trasportata dall'ADC deve essere sufficientemente potente da garantire di colpire il bersaglio e uccidere le cellule tumorali in un colpo solo. Ma troppa potenza può anche comportare dei rischi, per questo è necessario trovare il perfetto equilibrio tra efficacia e sicurezza.

Quinto, progettare un "ponte" affidabile e scegliere i connettori appropriati. I linker sono come dei "ponti" tra anticorpi e farmaci. Deve essere sufficientemente stabile da garantire che il farmaco non venga rilasciato prematuramente nella circolazione sanguigna e deve anche essere in grado di rilasciare la "testata" in modo tempestivo dopo essere entrata nelle cellule tumorali, per consentire al farmaco di fare effetto. Ciò richiede che la progettazione del connettore sia sia "stabile" che "rilassabile".

Sesto, è necessario ottenere un caricamento preciso per ottimizzare i siti di legame e la quantità di farmaci e anticorpi. Il sito di legame tra il farmaco e l'anticorpo è fondamentale, poiché influenza la stabilità e i tempi di rilascio del farmaco. Se il sito di legame non è corretto, il farmaco potrebbe "deragliare" prematuramente, aumentando il danno ai tessuti sani. Anche la quantità di farmaco caricata su ciascun anticorpo (DAR) deve essere regolata attentamente. Una dose troppo bassa non produrrà effetto terapeutico, mentre una dose eccessiva potrebbe causare instabilità dell'ADC, comprometterne l'efficacia e aumentarne la tossicità.

Quali sono i farmaci ADC rappresentativi?

Con l'approfondimento della ricerca, la progettazione dei farmaci ADC è stata ottimizzata generazione dopo generazione (Tabella 2) e continuano a emergere nuovi risultati di ricerca e nuovi farmaci candidati. Lo sviluppo della nuova generazione di ADC ha portato a numerose innovazioni tecnologiche. I ricercatori hanno ottimizzato e migliorato le prestazioni dei tre componenti che compongono l'ADC, rendendo questo "missile" che prende di mira le cellule tumorali più potente:

Per quanto riguarda gli anticorpi, vengono utilizzati anticorpi umanizzati e la tecnologia di coniugazione sito-specifica per ridurre significativamente l'immunogenicità e migliorare il targeting del tumore;

Per quanto riguarda i linker, l'introduzione di linker scindibili consente il rilascio controllato dei farmaci in condizioni specifiche, migliorando la precisione del trattamento. La tecnologia più recente ottimizza ulteriormente la stabilità del linker e riduce il rischio di rilascio non specifico.

Per quanto riguarda i farmaci citotossici, le tecnologie più recenti utilizzano farmaci citotossici più potenti e strategie di indicazione diversificate, come gli inibitori della topoisomerasi I e carichi elevati di anticorpi anti-farmaco per migliorarne l'efficacia.

Tabella 2 Caratteristiche delle fasi di sviluppo dei farmaci ADC | Fonte: Autore

Ad esempio, Enhertu e Kadcyla, farmaci ADC per il trattamento del cancro al seno, rappresentano il risultato di diverse fasi di sviluppo della tecnologia ADC mirata a HER2 (Tabella 3). Enhertu, un ADC di nuova generazione, amplia notevolmente l'ambito del trattamento grazie al suo elevato rapporto farmaco-anticorpo e all'effetto bystander, a vantaggio dei pazienti oncologici con bassa espressione di HER2. Kadcyla è uno dei primi ADC anti-HER2 di successo, focalizzato sul trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo. Ha una tecnologia matura e lievi effetti collaterali.

Il 2 giugno 2024 sono stati pubblicati su Nature Medicine i risultati dello studio clinico fondamentale (DESTINY-Breast 03) dei due farmaci ADC sopra menzionati per il trattamento del carcinoma mammario HER2-positivo e del carcinoma mammario a bassa espressione di HER2, dai quali si evincono i vantaggi dell'ultima generazione di farmaci ADC.

Il carcinoma mammario HER2-positivo è un tipo di tumore al seno altamente maligno. Nel corpo del paziente viene espressa una grande quantità di proteina HER2. Sebbene le terapie tradizionali (come il farmaco anticorpo monoclonale trastuzumab) possano colpire l'HER2, hanno effetti limitati sui pazienti in stadio avanzato o nei casi resistenti ai farmaci.

Nello studio DESTINY-Breast03, Enhertu ha dimostrato un'eccellente efficacia nelle pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2-positivo sottoposte a più linee di trattamento. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) dei pazienti nel gruppo Enhertu ha raggiunto il 78,5%, significativamente più alto rispetto a quello del gruppo di controllo Kadcyla (ORR era solo del 34,2%); la sopravvivenza libera da progressione (PFS) nel gruppo Enhertu è stata di 29 mesi, mentre quella nel gruppo di controllo è stata di 7,2 mesi; la sopravvivenza globale mediana nel gruppo Enhertu è stata di 52,6 mesi, mentre quella nel gruppo di controllo è stata di 42,7 mesi. Da ciò si evince che il farmaco ADC di nuova generazione Enhertu prolunga notevolmente il periodo di tempo in cui la malattia non progredisce e migliora la prognosi dei pazienti resistenti ai farmaci.

Inoltre, è stato dimostrato che Enhertu ha un'efficacia significativa nel trattamento del carcinoma mammario a bassa espressione di HER2 in altre serie di studi DESTINY. Questa popolazione di pazienti non è tradizionalmente considerata adatta alla terapia mirata a HER2, ma Enhertu infrange questa limitazione ed estende ulteriormente il concetto di medicina di precisione a più gruppi di pazienti.

Tabella 3 Confronto dei farmaci ADC rappresentativi che hanno come bersaglio HER2.

Conclusione

Dagli esempi sopra riportati possiamo vedere che i farmaci ADC hanno ridefinito le possibilità di trattamento del cancro. Grazie alla loro eccellente precisione, alla loro elevata letalità e ai concetti di design innovativi, rappresentano la perfetta fusione tra medicina moderna, scienza e tecnologia.

Poiché la concorrenza nel mercato dei farmaci ADC diventa sempre più agguerrita, distinguersi tra i numerosi farmaci candidati è diventato un problema fondamentale che gli sviluppatori devono affrontare. Come ottimizzare ulteriormente la tossicità off-target e ridurre i potenziali effetti collaterali resta l'obiettivo della ricerca attuale. Per costruire una competitività di base, gli sviluppatori devono realizzare un'innovazione e un'ottimizzazione complete nella selezione degli obiettivi, nella tecnologia della piattaforma, nella selezione delle indicazioni, nella progettazione clinica e nella pianificazione del progetto. Solo in questo modo gli ADC più efficaci potranno essere introdotti nella pratica clinica e apportare maggiori benefici ai pazienti oncologici.

Nota: l'immagine di copertina di questo articolo proviene dalla biblioteca del copyright. La ristampa e l'utilizzo potrebbero dare luogo a controversie sui diritti d'autore.

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