Qual è il trattamento di prima linea per la sindrome emofagocitica?

Autore: Wang Zhao, primario, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University

Revisore: Zhang Yu, ricercatore presso il Centro cinese per il controllo e la prevenzione delle malattie

Il trattamento dell'iperplasia emofagocitica (HLH) è una questione molto complessa. In generale, che si tratti di sindrome emofagocitica primaria o di sindrome emofagocitica secondaria, il trattamento di prima linea raccomandato dalle attuali linee guida internazionali è il regime HLH-94, che è il regime terapeutico proposto dall'International Histiocyte Society nel 1994.

I componenti principali del regime HLH-94 sono tre farmaci.

Innanzitutto gli ormoni, come il desametasone; secondo, VP-16, che è Etoposide; terzo, ciclosporina A. Naturalmente, si possono aggiungere anche le immunoglobuline. L'immunoglobulina G è un importante farmaco ausiliario. Se sei finanziariamente benestante, sarebbe meglio utilizzarlo. Se non sei benestante economicamente, non importa se non puoi utilizzarlo. Tuttavia, i tre farmaci sopra menzionati, in particolare gli ormoni e il VP-16, sono i farmaci terapeutici più critici.

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L'intero ciclo di trattamento con HLH-94 dura in realtà 40 settimane. Tuttavia, in realtà, dopo 8 settimane di trattamento di induzione nella fase iniziale, se l'emofagocitosi è alleviata, il punto chiave è trattare la malattia primaria il prima possibile, senza dover continuare il trattamento di mantenimento a lungo termine di 32 settimane.

Per fare un semplice esempio, una volta che la sindrome emofagocitica associata al linfoma è sotto controllo, il linfoma deve essere curato il prima possibile, perché una volta guarito il linfoma, guarirà anche la sindrome emofagocitica. Ad esempio, nel caso della sindrome emofagocitica primaria, una volta che la sindrome emofagocitica è sotto controllo, il trapianto dovrebbe essere eseguito il prima possibile. Un semplice trattamento di mantenimento a lungo termine ha poca importanza, perché la malattia recidiva dopo l'interruzione del trattamento. La malattia può essere curata solo sostituendo il sistema immunitario e riparando il difetto genetico. Un altro esempio è la sindrome emofagocitica causata da malattie reumatiche autoimmuni. Una volta tenuta sotto controllo la sindrome emofagocitica, è sufficiente curare la malattia reumatica autoimmune e non è necessaria alcuna terapia di mantenimento.

Che tipo di pazienti necessitano di 32 settimane di trattamento di mantenimento? Per alcuni pazienti la cui malattia primaria non può essere tenuta sotto controllo, o che necessitano di un trapianto ma non riescono a trovare un donatore idoneo per il momento, la terapia di mantenimento può avere una certa importanza, ma il punto chiave resta sempre il trattamento della malattia primaria.

Pertanto, il trattamento della sindrome emofagocitica si divide in due fasi: in primo luogo, il controllo della sindrome emofagocitica; in secondo luogo, curare la malattia primaria. La sopravvivenza del paziente dipende principalmente dal controllo della malattia primaria. Proprio come nel caso della sindrome emofagocitica associata al virus di Epstein-Barr, se il virus di Epstein-Barr non diventa negativo, prima o poi il paziente avrà una ricaduta. Pertanto, se la malattia primaria è sotto controllo, non ci saranno problemi di recidiva e di trattamento della sindrome emofagocitica.

Se il regime HLH-94 non è efficace nel trattamento della sindrome emofagocitica, è possibile ricorrere a un trattamento di seconda linea. Tuttavia, attualmente non esiste un regime terapeutico fisso raccomandato dall'International Histiocyte Society per il trattamento di seconda linea. Nella terapia di combinazione possono essere utilizzati il ​​ruxolitinib, la plasmaferesi, i farmaci chemioterapici ad alto dosaggio e persino alcuni farmaci citotossici.

Il regime DEP è ormai comunemente utilizzato. Sia l'International Expert Consensus sulla sindrome emofagocitica dell'adulto, pubblicato nel giugno 2019, sia le "Linee guida per la diagnosi e il trattamento della sindrome emofagocitica in Cina" pubblicate nel 2022 hanno raccomandato il regime DEP come opzione di trattamento di salvataggio.

Il regime DEP è una combinazione di doxorubicina liposomiale, etoposide e metilprednisolone e prevede una transizione attiva al trattamento della malattia primaria o al trapianto di cellule staminali emopoietiche una volta che la condizione è migliorata. Nei pazienti affetti da sindrome emofagocitica correlata al virus EB, è possibile aggiungere pegaspargasi o asparaginasi al regime DEP.

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Il farmaco ruxolitinib era originariamente utilizzato per la mielofibrosi. Ora si è scoperto che questo farmaco può essere utilizzato non solo per il trattamento della sindrome emofagocitica, ma anche per il trattamento della GVHD, nota anche come malattia del trapianto contro l'ospite, e di alcune reazioni infiammatorie, e l'effetto terapeutico è molto buono. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per confermare come utilizzarlo ragionevolmente, incluso il dosaggio, la durata dell'uso e quali tipi di pazienti sono adatti al suo utilizzo.

Inoltre, poiché la sindrome emofagocitica è causata da una tempesta di citochine infiammatorie potenzialmente fatale, i fattori infiammatori possono essere rimossi mediante plasmaferesi. Pertanto, per alcuni pazienti affetti da sindrome emofagocitica ad alto rischio, questa tempesta di citochine infiammatorie può essere controllata attraverso lo scambio plasmatico. Tuttavia è un trattamento temporaneo e agisce solo sui sintomi, non sulla causa principale. Il paziente avrà una ricaduta in seguito, pertanto lo scambio plasmatico viene preso in considerazione solo in situazioni di emergenza.

Anche la terapia anti-infettiva è un aspetto importante nel trattamento della sindrome emofagocitica. Molti pazienti affetti da sindrome emofagocitica hanno scarsi effetti terapeutici e alla fine muoiono. Infatti, non muoiono a causa della progressione della sindrome emofagocitica, ma a causa di infezioni o di alcune complicazioni. Pertanto, nei pazienti affetti da sindrome emofagocitica, è necessaria la prevenzione delle infezioni.

Se i pazienti affetti da sindrome emofagocitica sviluppano febbre durante il trattamento, dobbiamo monitorare e valutare se si tratta di un'infezione o di una recidiva. Naturalmente, nel trattamento della sindrome emofagocitica devono essere adottate diverse misure preventive, tra cui la polmonite batterica, fungina e perfino quella da Pneumocystis carinii, e alcune infezioni virali, che devono essere tutte attivamente prevenute.