Nuova ricerca SCI! I macrofagi “riscrivono” la “partita finale” delle complicazioni diabetiche?

Con il continuo miglioramento degli standard di vita moderni, il diabete è gradualmente diventato una sfida sanitaria globale; tra queste, il diabete di tipo 2 è strettamente correlato all'obesità. La neuropatia periferica (DPN) è una complicanza comune del diabete di tipo 2. Non solo provoca perdita di sensibilità nei pazienti, ma può anche causare dolore neuropatico, influenzando significativamente la loro qualità di vita. Sebbene l'insorgenza della DPN sia correlata a fattori quali iperglicemia e dislipidemia, il ruolo dell'infiammazione nella patogenesi della DPN non è ancora chiaro.

Di recente, uno studio pubblicato su Nature ha utilizzato un modello murino di obesità e prediabete indotto da una dieta ricca di grassi e fruttosio (HFHFD). Questo modello è in grado di simulare lo stato di sovralimentazione e di disturbi metabolici nell'uomo e rappresenta una piattaforma ideale per studiare la relazione tra infiammazione e DPN. Attraverso questo modello, lo studio mira ad analizzare sistematicamente il ruolo dell'infiammazione nella patogenesi della DPN e ad approfondire il coinvolgimento delle cellule immunitarie. Ciò non solo ci aiuta a comprendere in modo più completo il meccanismo patologico della DPN, ma fornisce anche nuove idee e indicazioni per lo sviluppo di strategie di trattamento più efficaci in futuro.

Processo di ricerca

Inizialmente, i ricercatori hanno somministrato ai topi una dieta HFHFD per tre mesi e hanno eseguito diversi test. I risultati hanno mostrato che la sensibilità dei topi al dolore termico si è ridotta dopo tre mesi, ma la riduzione delle fibre nervose della pelle non è stata evidente fino a sei mesi dopo. Utilizzando tecniche avanzate di sequenziamento di singole cellule, i ricercatori hanno scoperto che i macrofagi CCR2 (un tipo specifico di cellula immunitaria) penetravano nei nervi sciatici dei topi prima che si verificassero danni ai nervi. Queste cellule erano simili ai macrofagi attivati ​​dai nervi danneggiati e mostravano caratteristiche associate alla neurodegenerazione, anche se i nervi non erano palesemente danneggiati.

Per esplorare il ruolo di questi macrofagi nella DPN diabetica, i ricercatori hanno bloccato la segnalazione CCR2 utilizzando approcci genetici e farmacologici. I risultati hanno dimostrato che l'inibizione dell'aggregazione di questi macrofagi in realtà aggravava l'ipoalgesia termica e la perdita di nervi cutanei nei topi. Inoltre, la mancanza di una proteina chiamata Lgals3 ha anche esacerbato i sintomi della DPN, indicando che nei topi prediabetici obesi, questi macrofagi hanno un effetto protettivo sui nervi periferici e aiutano a ritardare la degenerazione dei nervi attraverso la proteina Lgals3.

Risultati della ricerca

1. Manifestazioni precoci della neuropatia periferica

I topi alimentati con HFHFD hanno mostrato un'ipoalgesia termica prolungata dopo 3 mesi, ma una riduzione della densità delle fibre nervose cutanee epidermiche non è stata evidente fino a 6 mesi, il che indica che i cambiamenti nella funzione sensoriale si verificano prima che si verifichino danni ai nervi.

2. Ruolo dei macrofagi

I macrofagi CCR2 sono entrati nei nervi sciatici dei topi prima che si verificasse il danno nervoso; queste cellule erano geneticamente simili alle cellule immunitarie attivate dal danno nervoso e mostravano caratteristiche associate alla neurodegenerazione. Ciò suggerisce che i macrofagi CCR2 potrebbero essere coinvolti nelle fasi iniziali della neurodegenerazione.

3. Effetto neuroprotettivo del reclutamento dei macrofagi

Quando questa aggregazione veniva inibita bloccando geneticamente o farmacologicamente la segnalazione CCR2, i topi subivano un deterioramento della funzione neurologica, come evidenziato dall'aumento dell'ipoalgesia termica e dall'accelerazione della denervazione cutanea. Ciò suggerisce che il reclutamento dei macrofagi abbia un effetto protettivo sui nervi periferici.

4. Il ruolo di Lgals3

Quando i macrofagi reclutati erano privi di Lgals3, i topi mostravano un peggioramento della funzione neurologica, come evidenziato dall'aumento dell'ipoalgesia termica e dall'accelerazione della denervazione cutanea. Ciò suggerisce che la proteina Gal-3 svolge un ruolo neuroprotettivo nei macrofagi, in particolare nel mantenimento della salute e della funzionalità delle terminazioni nervose.

Prospettive future

Questo studio fornisce nuove informazioni sulla patogenesi della neuropatia periferica diabetica, sottolineando il ruolo centrale dell'infiammazione e dei macrofagi nella progressione della malattia. La ricerca futura esplorerà ulteriormente le complesse interazioni tra le cellule immunitarie e il loro impatto sulla salute del tessuto neurale, concentrandosi al contempo sui meccanismi d'azione specifici delle molecole neuroprotettive come Lgals3, gettando le basi teoriche per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. Si prevede che gli approcci terapeutici basati sul reclutamento dei macrofagi e sulla segnalazione Lgals3 diventeranno un nuovo approccio per rallentare o prevenire la neuropatia periferica diabetica.

Questa ricerca ha svelato il mistero che si cela dietro la malattia, non solo approfondendo la nostra comprensione del meccanismo patologico, ma anche dando speranza ai pazienti. Con l'approfondimento della ricerca, speriamo di sviluppare trattamenti più precisi ed efficaci per aiutare i pazienti a liberarsi dalle loro malattie e a ritrovare una vita sana. Non si tratta solo di un progresso scientifico, ma anche di una tutela della salute umana. Ci auguriamo che i risultati di questa ricerca possano trasformarsi il prima possibile in applicazioni cliniche pratiche, regalando nuova vita a innumerevoli pazienti e migliorandone la vita!

Riferimenti:

Hakim S, Jain A, Adamson SS et al. I macrofagi proteggono dalla perdita di assoni sensoriali nella neuropatia periferica[J]. Natura (2025).