Eruzioni cutanee ripetute dopo l'esposizione al freddo, accompagnate da febbre e dolori articolari, attenzione a questa rara malattia

Autore: Gao Fengqiao, MD, Ospedale pediatrico di Pechino, Capital Medical University

Revisore: Li Caifeng, primario, Ospedale pediatrico di Pechino, Capital Medical University

Quella che avrebbe dovuto essere un'infanzia felice è stata straziata dalla malattia!

Xiaole (pseudonimo) è una bambina di 8 anni. Avrebbe dovuto trascorrere un'infanzia felice studiando a scuola, ma dovette recarsi ripetutamente in ospedale per cure mediche. Tutto questo perché, due giorni dopo la nascita, ha iniziato ad avere orticaria su tutto il corpo, accompagnata da una leggera febbre di circa 37,5°C, che si ripresentava una volta alla settimana. Il medico pensò che si trattasse di "dermatite" e usò molte pomate topiche, ma senza alcun risultato. Dopo i 2 anni, Xiaole non solo presentava eruzioni cutanee e febbre, ma anche dolori bilaterali intermittenti al ginocchio, che gli impedivano di camminare durante gli attacchi. Infine, la famiglia di Xiaole si è rivolta al reparto di reumatologia dell'ospedale pediatrico di Pechino. Dopo l'esame, gli esami del sangue di routine di Xiaole hanno mostrato un aumento significativo dei globuli bianchi, principalmente neutrofili; sono aumentati gli indicatori infiammatori della proteina C-reattiva (PCR) e della velocità di eritrosedimentazione (VES); l'audiometria tonale pura ha mostrato una diminuzione dell'udito nell'orecchio sinistro; la risonanza magnetica (RM) ha mostrato un ingrossamento del fegato e della milza e un versamento di liquidi nelle articolazioni dell'anca e del ginocchio. I test genetici hanno rivelato la mutazione del gene NLRP3. Sulla base delle manifestazioni cliniche, dell'esame fisico e degli esami ausiliari di Xiaole, è stata diagnosticata una malattia autoinfiammatoria correlata a NLRP3.

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Dopo essere stato curato con glucocorticoidi, farmaci antinfiammatori non steroidei e farmaci biologici, l'eruzione cutanea e la febbre di Xiaole non si sono più ripresentate, il dolore alle articolazioni è scomparso, la perdita dell'udito è guarita ed è tornato a vivere una felice vita scolastica.

Le malattie autoinfiammatorie correlate al gene NLRP3 sono state inserite nell'elenco delle malattie rare

La malattia autoinfiammatoria sistemica associata a NLRP3 (NLRP3-AID), nota anche come sindrome periodica associata alla criopirina (CAPS), è un gruppo di malattie autoinfiammatorie causate da mutazioni con acquisizione di funzione nel gene NLRP3 che codifica la criopirina, che porta all'attivazione degli inflammasomi e può causare un'infiammazione sistemica multisistemica ricorrente, che si manifesta principalmente con febbre, dolori articolari e orticaria. I dati esteri mostrano che l'incidenza della malattia è di 1 caso ogni milione di persone e la prevalenza è compresa tra 0,34 e 5,5 casi ogni milione di persone. Attualmente non esiste alcuna ricerca sull'incidenza della malattia nel mio Paese. Questa malattia è inclusa nel "Secondo elenco delle malattie rare" pubblicato dalla Commissione sanitaria nazionale nel settembre 2023.

Le manifestazioni cliniche variano per gravità e complessità e devono essere identificate con cautela!

Come gruppo di patologie, le malattie autoinfiammatorie correlate a NLRP3 possono essere suddivise nei tre tipi seguenti, in base alla gravità delle manifestazioni cliniche.

1. Tipo lieve: sindrome autoinfiammatoria familiare da freddo (FCAS), che solitamente inizia entro 6 mesi dalla nascita. I sintomi clinici includono febbre, eruzione cutanea (macule rosse, lesioni simili all'orticaria) e dolori articolari entro poche ore dall'esposizione a un ambiente freddo. Di solito si risolve spontaneamente entro 12-24 ore e si ripresenta ripetutamente, durando tutta la vita. La febbre può essere accompagnata da brividi, mal di testa, dolori muscolari e congiuntivite. In genere non è pericolosa per la vita e raramente lascia un'amiloidosi renale.

2. Media: sindrome di Muckle-Wells (MWS), che inizia durante l'infanzia e può manifestarsi senza l'innesco di un ambiente freddo. Si manifesta anche con febbre, eruzione cutanea e dolori articolari e può essere accompagnata da congiuntivite. Ogni attacco dura dalle 24 alle 72 ore. Durante l'adolescenza si verifica una progressiva perdita dell'udito neurosensoriale. L'amiloidosi sistemica può svilupparsi in età adulta, causando danni renali, proteinuria, funzionalità renale anomala, ecc., con una prognosi sfavorevole.

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3. Grave: sindrome articolare cutanea neurologica infantile cronica (CINCA)/malattia infiammatoria multisistemica ad esordio neonatale (NOMID). La malattia può manifestarsi dopo la nascita ed è caratterizzata da febbre remittente che dura almeno 2 settimane. La triade tipica è costituita da eruzione cutanea, artrite e sintomi neurologici. Nei casi gravi possono verificarsi deformità articolari e ossee, epilessia, emiplegia transitoria, meningite cronica, idrocefalo, ecc. Con il progredire della malattia, si può verificare un declino intellettuale, una progressiva perdita della vista e una progressiva sordità neurosensoriale, che causano gravi conseguenze. I sintomi tipici possono includere anche la chiusura ritardata della fontanella anteriore, macrocefalia, fronte sporgente e un aspetto facciale particolare con naso collassato, accompagnato da bassa statura e raucedine.

Se si prende in considerazione NLRP3-AID, quali esami ausiliari dovrebbero essere eseguiti?

1. Esami del sangue di routine: aumento dei globuli bianchi, dei neutrofili e delle piastrine.

2. Indicatori infiammatori: aumento dei livelli di reagenti di fase acuta come PCR e VES.

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3. Gli autoanticorpi sono negativi.

4. Esame del liquido cerebrospinale della meningite cronica: aumento della pressione intracranica, aumento della conta dei leucociti polimorfonucleati e aumento della quantificazione delle proteine.

5. Patologia dell'eruzione cutanea orticarioide: è evidente l'infiltrazione di neutrofili attorno ai vasi sanguigni.

6. Radiografia delle ossa lunghe in pazienti con coinvolgimento scheletrico: mostra lesioni epifisarie.

7. Esame di imaging cerebrale in pazienti con coinvolgimento neurologico: mostra dilatazione ventricolare, versamento subdurale e atrofia cerebrale.

Identificazione precoce, diagnosi precoce, trattamento precoce e follow-up a lungo termine sono le chiavi per migliorare la prognosi!

La diagnosi di NLRP3-AID deve essere sospettata nei bambini con febbre ricorrente inspiegata e/o rash orticarioide, soprattutto in quelli con un'anamnesi familiare positiva. Il test genetico è un valido metodo di esame ausiliario, ma nel 50% dei bambini non vi è evidenza di mutazione del gene NLRP3, quindi la diagnosi di NLRP3-AID si basa principalmente sulle manifestazioni cliniche.

La prognosi dipende dalla diagnosi precoce e dal trattamento. La maggior parte dei sintomi specifici della NLRP3-AID sono reversibili se trattati precocemente. Pertanto, è fondamentale fornire un trattamento precoce e attivo ai pazienti affetti da NLRP3-AID per sopprimere lo stato autoinfiammatorio persistente controllando l'infiammazione, migliorare la funzionalità ed evitare danni agli organi terminali. I farmaci terapeutici attualmente disponibili includono farmaci tradizionali (farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi, ecc.) e farmaci mirati [inibitori mirati dell'interleuchina-1 (IL-1)]. Il modo più rapido per controllare l'infiammazione in fase iniziale e ridurre i tassi di disabilità e mortalità dipende dalla combinazione razionale e standardizzata di diversi farmaci e dal trattamento personalizzato. Fare riferimento alle "Linee guida per la diagnosi e il trattamento delle malattie autoinfiammatorie mediate da IL-1" della European League Against Rheumatism (EULAR) e dell'American College of Rheumatology (ACR) del 2021 e al "Consenso di esperti sulla diagnosi e il trattamento delle malattie autoinfiammatorie nei bambini" della Cina del 2022.

I pazienti affetti da NLRP3-AID necessitano di monitoraggio e follow-up a lungo termine presso cliniche specializzate in reumatologia. Allo stesso tempo, è necessaria la collaborazione con team multidisciplinari quali oftalmologia, otorinolaringoiatria, neurologia e ortopedia per condurre un monitoraggio regolare in base all'attività e alla gravità della malattia, in modo che i piani di trattamento possano essere adattati tempestivamente per prevenire il verificarsi di complicazioni.

Grazie all'identificazione precoce, alla diagnosi precoce, al trattamento precoce e al follow-up a lungo termine, possiamo migliorare la prognosi dei pazienti affetti da NLRP3-AID e consentire ai bambini affetti da malattie rare di prosperare e vivere felici!

Riferimenti

[1] Gruppo di reumatologia della branca pediatrica dell'Associazione medica cinese, Gruppo pediatrico della branca di reumatologia e immunologia dell'Associazione dei dottori di medicina cinese, Gruppo pediatrico del Comitato professionale di reumatologia e immunologia della Cross-Strait Medical and Health Exchange Association, ecc. Consenso di esperti sulla diagnosi e il trattamento delle malattie autoinfiammatorie pediatriche [J]. Rivista cinese di pediatria pratica, 2022, 37(3):161-172.

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[3] KUEMMERLE-DESCHNER J B. CAPS--patogenesi, presentazione e trattamento di una malattia autoinfiammatoria[J]. Semin Immunopathol, 2015, 37(4):377-385.

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