Scoperto un nuovo gene candidato alla causa della miopia elevata

I pazienti affetti da miopia elevata (HM) rappresentano il 5,2% della popolazione mondiale e rappresentano una delle principali cause di cecità. La miopia elevata compromette gravemente la qualità della vita dei pazienti. I fattori genetici svolgono un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo dell'HM. Sebbene siano stati segnalati molteplici geni patogeni, la causa di oltre la metà dei pazienti affetti da HM ereditaria resta poco chiara. Pertanto, l'identificazione e la conferma delle basi genetiche e molecolari dell'HM contribuiranno a fornire indicazioni per un intervento visivo precoce e per la gestione della salute degli occhi di questi pazienti.

Di recente, il gruppo di ricerca guidato dal professor Shi Yi dell'ospedale affiliato dell'Università di scienza e tecnologia elettronica della Cina e dell'ospedale popolare provinciale del Sichuan ha pubblicato un articolo di ricerca su Science China Life Sciences, identificando LRRC46 come un nuovo gene candidato patogeno HM nella popolazione cinese Han.

Il gruppo di ricerca del professor Shi Yi ha reclutato una famiglia HM dalla popolazione cinese Han con ereditarietà autosomica dominante. Attraverso il sequenziamento dell'esoma e la verifica estesa del campione, hanno trovato una mutazione non senso (C235T, p.Q79X) sul gene LRRC46, che potrebbe essere la mutazione patogena della famiglia. Il gene LRRC46 è localizzato nella regione MYP5 (17q21-220), un locus di collegamento della miopia, e la proteina da essa codificata appartiene alla famiglia delle proteine ​​LRR (leucine-rich repeat). Molti membri della famiglia proteica LRR sono componenti importanti della matrice extracellulare (ECM) e sono coinvolti nella sintesi delle fibre di collagene. La cornea e la sclera sono i tessuti con il più alto contenuto di fibre di collagene nell'occhio e si ritiene che la sintesi/disposizione delle loro fibre di collagene svolga un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo della miopia. Questo studio ha utilizzato molteplici mezzi tecnici, come l'analisi di set di dati di singole cellule dell'occhio umano, la localizzazione della colorazione della sezione tissutale e il rilevamento RT-PCR, per chiarire che la proteina LRRC46 è espressa in modo significativo sia nella cornea che nella sclera. Allo stesso tempo, i topi knockout del gene Lrrc46 (Lrrc46−/−) hanno mostrato sintomi significativi di miopia. Oltre alla riduzione del potere refrattivo e all'aumento della lunghezza assiale, erano molto significative anche le anomalie microstrutturali sulla sclera e sulla cornea. L'analisi del trascrittoma ha mostrato che i percorsi di segnalazione correlati al rimodellamento della ECM erano significativamente alterati. Successivi esperimenti di WB e q-PCR hanno inoltre confermato che l'espressione del collagene VIII (COL8A1), il fulcro del percorso correlato al rimodellamento della matrice extracellulare (ECM), era significativamente ridotta. Studi sperimentali in vitro hanno inoltre rilevato che l'inibizione di LRRC46 porterebbe a una ridotta espressione del collagene VIII e ad anomalie del citoscheletro, il che suggerisce ancora una volta che la perdita di LRRC46 potrebbe favorire l'insorgenza e lo sviluppo della miopia influenzando la formazione del collagene.

Figura 1. Informazioni genealogiche della popolazione cinese Han con miopia grave e mutazione genetica LRRC46.

Figura 2. Costruzione, identificazione e analisi fenotipica dei topi Lrrc46-/-.

Figura 3. Differenze strutturali tra la sclera e la cornea osservate al microscopio elettronico.

Questo studio suggerisce che LRRC46 è un nuovo gene candidato patogeno per l'HM. Esperimenti condotti su topi e cellule Lrrc46−/− hanno confermato che la perdita di funzione di questo gene influirà sulla sintesi del collagene nel tessuto oculare, modificando gradualmente la struttura biomeccanica della cornea e della sclera, favorendo così l'insorgenza e lo sviluppo dell'HM. Questo studio evidenzia l'importante ruolo di LRRC46 nella patogenesi della miopia.

Per maggiori dettagli, leggere l'articolo completo

Identificazione di LRRC46 come nuovo gene candidato per la miopia elevata

DOI: 10.1007/s1142‍7-024-2583-6