Il rischio di malattia arriva fino al 60%! Dopo 16 anni di battuta d'arresto, la ricerca sulla malattia di Alzheimer identifica nuovamente il gene causale

Sono trascorsi cento anni da quando è stata scoperta per la prima volta la malattia di Alzheimer (MA), ma non è ancora stato trovato un farmaco efficace in grado di curarla completamente. Il motivo è che la patogenesi dell'AD è molto complessa e difficile da analizzare. Una delle ipotesi più classiche sulla patogenesi dell'AD è l'ipotesi della patogenicità della proteina amiloide Aβ. Tuttavia, negli ultimi anni sono stati sviluppati farmaci che prendono di mira l'Aβ basandosi su questa ipotesi, ma con scarso successo. Il farmaco più famoso degli ultimi anni dovrebbe essere l'aducanumab lanciato dalla Biogen. Tuttavia, il 40% dei pazienti a cui è stato iniettato questo farmaco ha manifestato effetti collaterali terribili, come il gonfiore cerebrale.

Nel luglio 2022, Science, la rivista accademica più autorevole al mondo, ha pubblicato un rapporto di indagine semestrale, affermando che erano presenti frodi negli articoli accademici pubblicati dal neuroscienziato americano Sylvain Lesné, incluso il suo articolo pubblicato sulla rivista Nature nel 2006, che stabiliva l'ipotesi patogena della proteina amiloide Aβ. Questo rapporto ha rivelato la verità che ha tratto in inganno la comunità accademica per oltre un decennio, ma ha anche reso ancora più confusa la prospettiva di sviluppare farmaci per curare l'Alzheimer. Sempre più scienziati e aziende farmaceutiche stanno rivolgendo la loro attenzione ad ambiti diversi dall'Aβ, come la regolazione genetica, il metabolismo energetico, i liposomi o le cellule gliali. Attraverso studi genomici, è stato scoperto che le mutazioni nei tre geni APP, PSEN1 e PSEN2 possono causare la malattia di Alzheimer autosomica dominante a esordio precoce (ADAD). La triploidia del gene APP nei pazienti con sindrome di Down può portare alla malattia di Alzheimer associata alla sindrome di Down (DSAD). Inoltre, decine di altri geni (come ICA1L, LIME1, SIGLEC11, GRN e TMEM106B) sono associati ad un aumentato rischio di AD sporadico (ad esordio tardivo) [1,2].

Tra queste numerose mutazioni genetiche, il gene APOE4 è considerato il gene di rischio maggiormente associato all'insorgenza dell'AD. Le persone portatrici di due alleli APOE4 (omozigoti APOE4) hanno il 60% di probabilità di sviluppare l'AD intorno agli 85 anni, una probabilità molto più alta rispetto alle persone portatrici di un solo allele APOE4 (eterozigoti APOE4) o che non sono portatrici del gene. Tuttavia, nessuno studio ha utilizzato l'APOE4 per predire l'età di insorgenza, né è stato condotto alcuno studio che abbia separato gli APOE4 omozigoti ed eterozigoti per studiarne la relazione con i biomarcatori correlati all'AD.

Di recente, un team di ricerca guidato da Víctor Montal dell'Ospedale Sant Pau di Barcellona, ​​in Spagna, ha pubblicato sulla rivista Nature Medicine un articolo di ricerca intitolato L'omozigosi APOE4 rappresenta una distinta forma genetica della malattia di Alzheimer. Il team di ricerca ha proposto che l'APOE4 debba essere considerato un gene patogeno per l'AD, piuttosto che un semplice gene di rischio. L'omozigosi APOE4 soddisfa pienamente le tre principali caratteristiche dell'AD geneticamente determinato (solitamente ereditarietà familiare): penetranza della malattia quasi completa (vale a dire, è quasi certo che l'AD si verifichi), età prevedibile di insorgenza dei sintomi e prevedibilità dei cambiamenti nelle caratteristiche patologiche/biomarcatori/manifestazioni cliniche. Cambiare la definizione di APOE4 non solo aiuterà a individuare in anticipo questo tipo di pazienti affetti da AD e a intervenire tempestivamente, ma aprirà anche una nuova direzione per lo sviluppo clinico dei farmaci.

Il team di ricerca ha combinato oltre 3.200 campioni patologici di pazienti affetti da AD forniti dal National Alzheimer's Disease Coordinating Center (NACC) degli Stati Uniti con dati di oltre 10.000 volontari forniti da cinque coorti di ricerca multicentrica su larga scala sui biomarcatori dell'AD pubblicati per studiare le caratteristiche cliniche e patologiche e i cambiamenti nei biomarcatori correlati ad APOE4.

In termini di penetranza della malattia, quasi tutti gli omozigoti APOE4 hanno mostrato punteggi più elevati nella neuropatologia dell'AD, mentre solo il 50% degli omozigoti APOE3 ha avuto punteggi superiori a medio o alto. A partire dall'età di 55 anni, i livelli dei biomarcatori nelle persone omozigoti APOE4 sono risultati significativamente più alti rispetto a quelli nelle persone omozigoti APOE3. All'età di 65 anni, quasi tutti gli omozigoti APOE4 presentavano anomalie dell'Aβ1-42 nel liquido cerebrospinale e il 75% presentava scansioni che mostravano depositi di amiloide. All'età di 80 anni, la penetranza del biomarcatore era pari all'88% (Figura 1).

Figura 1 Cambiamenti nelle caratteristiche patologiche degli omozigoti APOE4

Per quanto riguarda la progressione della malattia, gli individui omozigoti APOE4 sviluppano i sintomi dell'AD intorno ai 65,6 anni di età, un lieve deterioramento cognitivo a 71,8 anni di età, demenza completa a 73,6 anni di età e infine muoiono a 77,2 anni di età. Questi punti temporali sono 7-10 anni precedenti rispetto a quelli degli individui omozigoti APOE3. Ciò suggerisce che l'APOE4 aumenta il rischio di AD e accelera la progressione della malattia (Figura 2).

Figura 2 Cambiamenti nella progressione patologica negli omozigoti APOE4

A giudicare dai cambiamenti nei biomarcatori, l'età di insorgenza degli omozigoti APOE4 è di 65,6 anni. Già 10-15 anni prima, i biomarcatori nel liquido cerebrospinale e nel plasma degli omozigoti APOE4, come p-Tau e NfL, erano aumentati in modo significativo rispetto agli omozigoti APOE3. Inoltre, la scansione PET e l'analisi dei pazienti con AD confermata hanno rilevato che quasi tutti i pazienti portatori dell'allele APOE4 presentavano depositi di proteine ​​amiloidi, mentre solo il 50% dei pazienti omozigoti APOE3 erano positivi alla proteina amiloide PET. In termini di tempo, i cambiamenti dei biomarcatori degli omozigoti APOE4 erano simili a quelli dei pazienti con ADAD e DSAD (Figura 3).

Figura 3 Cambiamenti dei biomarcatori negli omozigoti APOE4 con l'età

Vale anche la pena menzionare che i vari fenomeni fenotipici delle persone eterozigoti che portano un allele APOE4 e un allele APOE3 sono intermedi tra quelli delle persone omozigoti APOE3 e quelli delle persone omozigoti APOE4, il che dimostra che l'APOE4 è dose-dipendente e che più alleli APOE4 una persona porta, più gravi saranno i sintomi.

In generale, sulla base dei risultati dei dati sopra riportati, il team di ricerca ritiene che gli omozigoti APOE4 soddisfino pienamente le tre principali caratteristiche dell'AD definite dai geni e che non possiamo più considerare APOE4 semplicemente come un gene di rischio per l'AD. Dovremmo invece cambiare mentalità e definire gli omozigoti APOE4 come il gene patogeno dell'AD, proprio come definiamo i portatori di mutazioni nei geni APP, PSEN1 e PSEN2 come affetti da ADAD, e definire un tipo di AD completamente nuovo.

Nello stesso periodo, il professor Huang Yadong e altri del Gladstone Institute for Neurological Diseases negli Stati Uniti hanno pubblicato un articolo di revisione sulla rivista Nature Medicine intitolato APOE4 homozygosity is a new genetic form of Alzheimer's disease [3], che ha elogiato molto il contenuto di ricerca di questo articolo (Figura 4). Nel commento si sottolinea che gli omozigoti APOE4 rappresentano circa il 2% della popolazione mondiale, pertanto l'omozigosi APOE4 potrebbe essere una delle malattie genetiche mendeliane più diffuse al mondo. Definire l'omozigosi APOE4 come gene patogeno non solo aumenterà la consapevolezza delle persone sull'AD, ma indurrà anche cambiamenti fondamentali nelle strategie di diagnosi, gestione e cura dell'AD.

Figura 4 Gli omozigoti APOE4 soddisfano le tre principali caratteristiche dell'AD definite dai geni

Definire l'omozigosi APOE4 come gene patogeno per l'AD può anche spingere i ricercatori a comprendere il meccanismo specifico alla base dell'omozigosi APOE4 che porta all'AD e aprire nuove direzioni per lo sviluppo di farmaci. Questo studio ha gettato solide basi teoriche per la terapia genica basata su CRISPR. Infatti, molti studi hanno dimostrato che la carenza di APOE4 può alleviare le caratteristiche patologiche dell'AD. Ad esempio, il team di ricerca di Michael D. Greicius [4] ha utilizzato dati umani per confermare che le persone con deficit di APOE4 non sono solo normali, ma anche longeve e non causano ipercolesterolemia, il che dimostra che il deficit di APOE4 è tollerabile per il corpo umano. Un team guidato da Anastasia Khvorova e Chantal M. Ferguson[5] ha scoperto che l'uso di piccoli RNA interferenti (siRNA) per silenziare l'espressione del gene APOE4 potrebbe migliorare significativamente le caratteristiche patologiche del modello murino di AD. Per quanto riguarda il meccanismo di base, il team di Tony Wyss-Coray della Stanford University School of Medicine ha recentemente pubblicato sulla rivista Nature uno studio intitolato APOE4/4 è collegato al danneggiamento delle goccioline lipidiche nella microglia affetta da malattia di Alzheimer. Lo studio ha scoperto che l'APOE4 esacerba l'accumulo di goccioline lipidiche nella microglia, causando così tossicità neuronale e portando alla morte cellulare[6].

Inoltre, definire l'omozigosi APOE4 come gene causale dell'AD può avere un impatto significativo anche sulla progettazione degli studi clinici. Finora, l'omozigosi APOE4 non è mai comparsa come gruppo separato nella progettazione degli studi clinici. L'emergere di questo studio ricorda che l'APOE4 deve essere riconosciuto come un parametro chiave nella progettazione degli studi clinici, nel reclutamento dei pazienti e nell'analisi dei dati, e che gli omozigoti e gli eterozigoti dell'APOE4 devono essere nettamente separati. Questo approccio potrebbe migliorare i risultati del trattamento e consentire una personalizzazione più efficace degli interventi terapeutici in base alle popolazioni di pazienti geneticamente definite.

Riferimenti:

[1] Fortea J, Pegueroles J, Alcolea D, et al. L'omozigosi APOE4 rappresenta una forma genetica distinta della malattia di Alzheimer. Nat Med. Pubblicato online il 6 maggio 2024. doi:10.1038/s41591-024-02931-w

[2] Bellenguez C, Küçükali F, Jansen IE, et al. Nuove conoscenze sull'eziologia genetica del morbo di Alzheimer e delle demenze correlate. Nat Genet. Italiano: 2022;54(4):412-436. doi:10.1038/s41588-022-01024-z

[3] Xu Q, Liang Z, Huang Y. L'omozigosi APOE4 è una nuova forma genetica della malattia di Alzheimer. Nat Med. Pubblicato online il 6 maggio 2024. doi:10.1038/s41591-024-02923-w

[4] Chemparathy A, Le Guen Y, Chen S, et al. Varianti di perdita di funzione dell'APOE: compatibili con la longevità e associate alla resistenza alla patologia dell'Alzheimer. Neurone. 2024. doi:10.1016/j.neuron.2024.01.008

[5] Ferguson CM, Hildebrand S, Godinho BMDC, et al. Il silenziamento dell'Apoe con siRNA bivalenti migliora il carico di amiloide e attiva i percorsi di risposta immunitaria nel morbo di Alzheimer. Demenza di Alzheimer. Pubblicato online il 20 febbraio 2024. doi:10.1002/alz.13703

[6] Haney MS, Pálovics R, Munson CN, et al. L'APOE4/4 è collegato al danneggiamento delle goccioline lipidiche nella microglia affetta da Alzheimer. Natura. Italiano: doi:10.1038/s41586-024-07185-7