L'Università di Kiel in Germania sviluppa un metodo di analisi del sangue per la diagnosi precoce del morbo di Parkinson

Il morbo di Parkinson è una malattia neurodegenerativa. Quando i pazienti mostrano evidenti sintomi clinici di disturbi del movimento, almeno la metà dei loro neuroni è morta. A causa della natura non rigenerativa dei neuroni, attualmente è difficile rigenerare i neuroni morti con mezzi efficaci. Pertanto, è particolarmente importante individuare i pazienti preclinici attraverso una diagnosi precoce e adottare misure preventive efficaci per organizzare la morte dei neuroni dopaminergici e bloccare l'insorgenza della malattia. Sintomi non motori, come mutazioni genetiche, disturbi del sonno o riduzione dell'olfatto, possono presentarsi anni prima della comparsa dei sintomi motori e possono rappresentare indizi o biomarcatori per la diagnosi precoce del morbo di Parkinson. Infatti, molti studi hanno dedicato grandi sforzi all'esplorazione della diagnosi precoce del morbo di Parkinson. Tuttavia, sia che si utilizzi la tecnologia di imaging (come MRI, PET o EMG, ecc.) sia che si rilevino biomarcatori nei fluidi corporei periferici (come Aβ42, α-syn, p-tau o HVA nel liquido cerebrospinale, ecc.), non sono riusciti a migliorare l'accuratezza della diagnosi precoce del Parkinson [1].

Di recente, il team di ricerca di Daniela Berg presso l'Università di Kiel in Germania ha pubblicato un articolo di ricerca intitolato Rilevamento dell'α-sinucleina mal ripiegata nel sangue anni prima della diagnosi del morbo di Parkinson sulla rivista Movement disorders. Il team di ricerca ha completato la verifica concettuale della fattibilità della diagnosi precoce del morbo di Parkinson basata sul test di amplificazione del seed α-sin nel sangue (α-sin SAA), indicando che questo metodo α-sin SAA nel sangue periferico ha il potenziale per fungere da biomarcatore per la diagnosi precoce del morbo di Parkinson.

Il test di amplificazione del seme (SAA) è essenzialmente un metodo per amplificare le proteine ​​o promuovere il ripiegamento errato delle proteine, in modo che quantità estremamente piccole di proteine ​​originariamente presenti nel tessuto possano essere rilevate dagli strumenti. È stata verificata l'efficacia dell'uso dell'α-sin SAA per diagnosticare malattie con caratteristiche patologiche α-sin (come il morbo di Parkinson, la demenza a corpi di Lewy e l'atrofia multisistemica) utilizzando il tessuto cerebrale, il liquido cerebrospinale, la pelle e la mucosa olfattiva dei pazienti. Ad esempio, nel 2023, la più grande analisi finora condotta sull'α-sin SAA nella diagnosi biochimica del morbo di Parkinson (per un totale di 1.123 partecipanti) ha rilevato che la sensibilità dell'uso dell'α-sin SAA nel liquido cerebrospinale per diagnosticare il morbo di Parkinson potrebbe raggiungere l'87,7% e la specificità potrebbe raggiungere il 96,3%. Inoltre, l'α-syn SAA ha una sensibilità di rilevamento fino al 98,6% per i pazienti con malattia di Parkinson sporadica e compromissione olfattiva[2].

L'α-sin SAA è spesso utilizzata in combinazione con il disturbo comportamentale del sonno REM (iRBD) idiopatico e con l'insufficienza autonomica pura (PAF) per la diagnosi precoce del morbo di Parkinson. Questi due sintomi sono considerati i primi sintomi del morbo di Parkinson. Una diagnosi precoce di iRBD e PAF può anche aiutare a prevedere l'insorgenza del morbo di Parkinson. L'esame del liquido cerebrospinale ha rilevato che l'α-sin SAA aveva una sensibilità del 90,4% e una specificità del 90% per i pazienti con iRBD, e il 62% di questi pazienti con iRBD avrebbe sviluppato il morbo di Parkinson o la demenza a corpi di Lewy entro una media di 3,4 anni nel futuro[1]. Considerata la difficoltà di reperire il liquido cerebrospinale, per i test in vivo si preferisce utilizzare fluidi corporei come sangue e saliva.

Nel 2022, il team di ricerca di questo articolo ha rilevato l'α-sin nelle vescicole extracellulari di origine neuronale nel sangue e ha scoperto che l'α-sin SAA basata su questo era correlata alla diagnosi clinica del morbo di Parkinson [3]. Per esplorare ulteriormente se questo metodo può essere utilizzato per la diagnosi precoce del morbo di Parkinson, il team di ricerca ha utilizzato campioni di pazienti forniti dallo studio TREND avviato dall'Università di Tubinga per la verifica concettuale[4]. Lo studio TREND ha coinvolto 1.201 partecipanti di età compresa tra 50 e 80 anni, nessuno dei quali aveva ricevuto una diagnosi di malattia di Parkinson al momento del reclutamento. A partire dal 2009, sono stati raccolti campioni di sangue ogni 2 anni e, alla fine dello studio nel 2022, a 20 partecipanti era stata diagnosticata la malattia di Parkinson. In questo articolo è stato utilizzato l'α-syn SAA per analizzare campioni di siero di 12 di questi pazienti e di 13 persone sane. Inoltre, questo articolo ha raccolto campioni di plasma sierico da 20 pazienti con diagnosi di iRBD a scopo di studio comparativo.
Il team di ricerca ha scoperto che dopo la diagnosi formale dei 12 pazienti, il segnale α-sin SAA era significativamente aumentato rispetto alle persone sane. Guardando indietro nel tempo, tutti i pazienti avevano un momento antecedente alla diagnosi formale in cui il segnale α-sin SAA aveva iniziato ad aumentare. La prima volta che il segnale è aumentato è stato 1-10 anni prima della diagnosi formale. Se si utilizzasse il punto temporale del primo aumento del segnale α-sin SAA per prevedere se si sarebbe manifestato il morbo di Parkinson, 5 partecipanti (41,7%) avrebbero avuto una probabilità elevata di sviluppare il morbo di Parkinson in fase precoce e 1 partecipante (8,3%) ne avrebbe avuto una probabilità elevata. Combinando il punteggio della Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, Part III (MDS-UPDRS-III) e il segnale α-syn SAA, il team di ricerca ha scoperto che esisteva una significativa correlazione positiva tra il punteggio e il segnale α-syn SAA prima e dopo la diagnosi formale (rho = 0,719, P < 0,001), il che significa che il segnale α-syn SAA può anche riflettere il movimento del soggetto (Figura 1). L'analisi dei campioni di pazienti affetti da iRBD ha rilevato che solo 6 pazienti (30%) presentavano segnali α-sin SAA elevati.

Figura 1 Cambiamenti nei segnali α-sin SAA prima e dopo la diagnosi e loro relazione con il punteggio del disturbo del movimento del paziente

Attualmente non è ancora stato pienamente definito un metodo diagnostico basato sull'esame del sangue per la diagnosi precoce o clinica del morbo di Parkinson. Sebbene alcuni studi abbiano utilizzato il contenuto totale di α-sin nel sangue per diagnosticare il morbo di Parkinson, il metodo diagnostico del contenuto totale di α-sin non è molto accurato perché è impossibile distinguere il contenuto specifico di α-sin fisiologica e patologica nel contenuto totale. Questo studio ha combinato la tecnologia di estrazione delle vescicole extracellulari con la tecnologia SAA, rendendo possibile il rilevamento diretto dell'α-sin patologica. Inoltre, questo studio ha ampliato il raggio di rilevamento di questa tecnologia alle fasi iniziali del morbo di Parkinson . Rispetto ad altri metodi di diagnosi precoce del morbo di Parkinson che richiedono l'uso del liquido cerebrospinale o di tessuti solidi, questo studio può completare la rilevazione attraverso un campione di sangue facilmente reperibile. Al contrario, la probabilità di previsione dei pazienti con BD iR utilizzando biomarcatori del sangue è solo del 30%, ovvero molto inferiore alla probabilità di previsione basata su biomarcatori della pelle o del liquido cerebrospinale. Anche questo è un problema che meriterebbe maggiore attenzione da parte dei ricercatori in futuro.

Riferimenti:

[1] Srivastava A, Alam P, Caughey B. RT-QuIC e test correlati per rilevare e quantificare i semi patologici simili a prioni dell'α-sinucleina. Biomolecole. 14 aprile 2022;12(4):576. doi: 10.3390/biom12040576. Italiano: Italiano:

[2] Siderowf A, Concha-Marambio L, Lafontant DE, Farris CM, Ma Y, Urenia PA, Nguyen H, Alcalay RN, Chahine LM, Foroud T, Galasko D, Kieburtz K, Merchant K, Mollenhauer B, Poston KL, Seibyl J, Simuni T, Tanner CM, Weintraub D, Videnovic A, Choi SH, Kurth R, Caspell-Garcia C, Coffey CS, Frasier M, Oliveira LMA, Hutten SJ, Sherer T, Marek K, Soto C; Iniziativa sui marcatori di progressione del Parkinson. Valutazione dell'eterogeneità tra i partecipanti alla coorte della Parkinson's Progression Markers Initiative mediante amplificazione del seed dell'α-sinucleina: uno studio trasversale. Lancet Neurol. Maggio 2023;22(5):407-417. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00109-6. Numero di registrazione PMI: 37059509; Numero di registrazione: PMC10627170.

[3] Kluge A, Bunk J, Schaeffer E, Drobny A, Xiang W, Knacke H, Bub S, Lückstädt W, Arnold P, Lucius R, Berg D, Zunke F. Rilevamento di α-sinucleina patologica derivata dai neuroni nel sangue. Cervello. 14 settembre 2022;145(9):3058-3071. doi: 10.1093/brain/awac115. Errata corrige in: Cervello. 5 gennaio 2023;146(1):e6. Numero di registrazione PMI: 35722765.

[4] Kluge A, Schaeffer E, Bunk J, Sommerauer M, Röttgen S, Schulte C, Roeben B, von Thaler AK, Welzel J, Lucius R, Heinzel S, Xiang W, Eschweiler GW, Maetzler W, Suenkel U, Berg D. Rilevamento di α-sinucleina misfolded nel sangue anni prima della diagnosi della malattia di Parkinson. Mov Disord. 23 aprile 2024. doi: 10.1002/mds.29766. Epub prima della stampa. Numero di registrazione PMI: 38651526.