La SLA è nota come "la prima delle cinque malattie incurabili". È una malattia incurabile o c'è speranza di cura?

La SLA è nota come "la prima delle cinque malattie incurabili". È una malattia incurabile o c'è speranza di cura?

Introduzione

Negli ultimi due anni la SLA è diventata ampiamente nota. La storia di Cai Lei e della sua lotta contro la SLA ha commosso tutti e ci ha fatto comprendere l'orrore di questa malattia. Nonostante avesse provato numerose cure, allestito un laboratorio, letto articoli e perfino avviato ricerche sui farmaci, non riuscì ancora a trovare una cura per la SLA.

Questa volta abbiamo invitato il professor Jiang Haishan, esperto nel campo della SLA e vice primario dell'ospedale Nanfang della Southern Medical University, per aiutarci a comprendere passo dopo passo come la SLA incarni la vita. Perché la SLA è così difficile da curare? Quali metodi di trattamento e riabilitazione sono disponibili?

Il professor Jiang è membro del gruppo di malattie neuromuscolari della branca di neurologia dell'Associazione medica cinese e membro permanente del comitato professionale di neuroscienze dell'Associazione cinese degli ospedali di ricerca. Ha una vasta esperienza nella ricerca sulla SLA.

Jiang Haishan (Vice primario, Ospedale Nanfang affiliato alla Southern Medical University) | Ospite

Il Signore degli Anelli | Colloquio

Classificazione delle malattie del motoneurone

D: La SLA è un tipo di malattia dei motoneuroni. Puoi dirmi quali sono le malattie dei motoneuroni più comuni?

Jiang Haishan: In generale, esistono molti tipi comuni di malattie dei motoneuroni. Il sottotipo più comune è la sclerosi laterale amiotrofica. La sclerosi laterale amiotrofica si riferisce ad alterazioni nei motoneuroni inferiori, mentre la sclerosi laterale si riferisce generalmente ad alterazioni nei motoneuroni superiori, quindi "sclerosi laterale amiotrofica" significa che sono "colpiti" contemporaneamente sia il lato superiore che quello inferiore.

Inoltre, esiste un coinvolgimento puro del motoneurone superiore, che chiamiamo "sclerosi laterale primaria"; c'è un coinvolgimento puro dei motoneuroni inferiori, che chiamiamo "atrofia muscolare spinale progressiva"; e c'è anche il coinvolgimento dei motoneuroni del tronco encefalico, che chiamiamo "paralisi bulbare progressiva". Questi sono i 4 tipi più comuni che vediamo.

In realtà, però, esistono molti tipi che progrediscono più lentamente, come quello più comune che colpisce principalmente il segmento cervicale (malattia del motoneurone). Questo tipo di malattia è limitato al segmento cervicale per più di un anno, e noi lo chiamiamo "sindrome del braccio flaccido". Esiste anche un tipo di malattia che colpisce principalmente i segmenti lombare e sacrale per più di un anno, senza interessare altre parti del corpo, ed è chiamata "sindrome della gamba flaccida". Esistono poi casi molto particolari, come la sindrome di Mills, che colpisce principalmente un lato dell'arto e rimane limitata a un solo lato per più di un anno.

D: In che modo la SLA si differenzia dalle altre malattie dei motoneuroni?

Jiang Haishan: In realtà, SLA è un termine generico per tutte le malattie dei motoneuroni. All'inizio il nome variava a seconda della regione. Il termine SLA non è stato utilizzato per la prima volta nella Cina continentale. Fu invece Taiwan, in Cina, a dare per prima il nome "SLA" alla malattia. Tuttavia, poiché questo termine è molto chiaro, è stato gradualmente accettato da tutti.

Inizialmente abbiamo chiamato questa patologia "malattia del motoneurone", ma il termine "malattia del motoneurone" è più professionale e non abbastanza chiaro. Al contrario, la "sclerosi laterale amiotrofica" è molto vivida. Per questo motivo, la malattia del motoneurone ha molti nomi e la sclerosi laterale amiotrofica è solo uno di questi.

Cause e geni patogeni della SLA

Domanda: Le cause della SLA sono diverse?

Jiang Haishan: In realtà le cause della SLA sono molteplici, e possono essere suddivise in due categorie principali: la prima categoria è quella familiare (fSLA), ovvero la sclerosi laterale amiotrofica familiare, o malattia familiare del motoneurone; Esiste anche una vasta categoria chiamata malattia sporadica del motoneurone (SLA).

Attualmente, uno dei primi studi di ricerca su questa malattia nel nostro Paese è un'indagine epidemiologica condotta dal professor Shang Huifang del West China Hospital: lo studio mostra che la percentuale di pazienti con malattia sporadica del motoneurone con mutazioni genetiche è di circa l'11,1%, mentre la percentuale di mutazioni genetiche nei soggetti con una storia familiare della malattia è di circa il 55%. Ciò significa che anche se si ha una storia familiare di SLA, il gene potrebbe non essere individuato tramite screening. Anche nei pazienti sporadici c'è ancora una probabilità dell'11,1% di individuare le mutazioni genetiche.

Molti anni fa, il nostro centro ha iniziato a utilizzare il sequenziamento dell'intero esoma per i test. Abbiamo infatti scoperto che nelle persone con una storia familiare, le mutazioni genetiche possono raggiungere l'80% o più del 90%. Esistono anche alcune mutazioni speciali. Ad esempio, una volta abbiamo trovato una famiglia che non era possibile individuare tramite il sequenziamento dell'intero corpo, ma in seguito abbiamo scoperto un gene sospetto. Stiamo anche effettuando alcune verifiche correlate. Ma per quanto riguarda i pazienti sporadici, i dati in nostro possesso mostrano che il 40% di essi presenta mutazioni genetiche.

Domanda: Insegnante Jiang, può dirci quali sono i geni comuni che causano la SLA?

Jiang Haishan: Il gene più comune che causa la SLA è il gene SOD1. Ma ciò che abbiamo scoperto per primo erano in realtà altre mutazioni genetiche. Diversi esperti e insegnanti nel nostro Paese hanno scritto articoli di indagine epidemiologica sulle mutazioni genetiche. Abbiamo scoperto che forse a causa delle differenze regionali, le mutazioni genetiche potrebbero essere diverse in ogni luogo.

Ad esempio, nella regione meridionale, il gene SETX è relativamente comune. Nel nostro centro sono presenti numerose mutazioni genetiche, come NEK1, TBK1, SQSTM1 e TARDBP, che non sono comuni in molti altri luoghi. Nel complesso, la mutazione del gene SOD1 potrebbe ancora essere la prima al mondo e potrebbe essere la mutazione genetica più comune al mondo.

D: Puoi raccontarci di questi casi sporadici? Quali sono le cause? È correlato ai geni, all'ambiente acquisito o alle nostre abitudini alimentari e di vita?

Jiang Haishan: Infatti, anche se la malattia del motoneurone è causata da una mutazione genetica, sarà anche influenzata da molteplici fattori, come l'ambiente. Abbiamo scoperto che l'incidenza della malattia del motoneurone è aumentata significativamente di recente dopo la pandemia di COVID-19.

I pazienti affetti da SLA sporadica possono trovarsi ad affrontare diversi fattori scatenanti, tra cui stress, infezioni, ansia, depressione, ecc. Pertanto, l'ansia a lungo termine può causare una serie di cambiamenti fisiologici corrispondenti, che a loro volta inducono cambiamenti nell'organismo. Riteniamo che il principale fattore scatenante della SLA sia l'infiammazione. Questa infiammazione non è causata solo dall'infezione, ma può essere provocata anche da altri fattori, come l'infezione da COVID-19 o lo stress mentale a lungo termine. Questi fattori possono indurre una risposta infiammatoria nell'organismo, portando alla denaturazione delle proteine ​​e, in ultima analisi, alla SLA.

La patogenesi della SLA è molto complessa e coinvolge geni comuni come SOD1, alcuni geni sporadici sconosciuti e l'interazione tra fattori ambientali e geni. Tale complessità porta all'emergere di casi diversi.

Come la SLA causa la perdita di mobilità

D: La SLA è anche nota come malattia neurodegenerativa cronica e progressiva. Puoi spiegare come la neuropatia influisce sulla nostra capacità muscolare fino al punto che il paziente non è più in grado di muoversi?

Jiang Haishan: In realtà, la questione principale è come si formano le nostre unità motorie. Innanzitutto abbiamo i neuroni, che formano istruzioni che viaggiano attraverso la conduzione nervosa, trasmettono segnali alla giunzione neuromuscolare e poi agiscono sul muscolo, il che costituisce l'intero processo dell'unità motoria.

Quando i neuroni degenerano, cioè quando qualcosa va storto con il "comando supremo", questo non è in grado di generare comandi, con conseguenti lesioni nelle parti sotto i neuroni che raggiungono i muscoli, come le radici nervose, gli assoni e le giunzioni neuromuscolari. Pertanto, quando eseguiamo un esame elettromiografia, possiamo osservare una diminuzione progressiva dell'ampiezza del CMAP del nervo motore nei pazienti con malattia del motoneurone.

Con il progredire della lesione, la degenerazione neuronale procede verso il basso, provocando anche alterazioni nella giunzione neuromuscolare. Spesso osserviamo una degenerazione simile a quella della lamina cribrosa quando esaminiamo la giunzione neuromuscolare, che è anch'essa un'alterazione secondaria nella malattia del motoneurone. In precedenza, il professor Cui Liying dell'Union Hospital aveva riferito specificamente di questo cambiamento che si verificava nei pazienti affetti da malattia del motoneurone durante la stimolazione elettrica ripetuta. A differenza delle comuni malattie neuromuscolari da contatto, come la miastenia grave, che solitamente si manifesta con onde riverberanti perché il suo problema essenziale è la riduzione delle vescicole o dei mediatori, la malattia del motoneurone cribrosa non presenta evidenti caratteristiche di onde riverberanti.

Man mano che la malattia progredisce, verrà interessato l'intero muscolo. Se il muscolo perde la sua innervazione superiore, si verificherà gradualmente un'atrofia da inutilizzo e il muscolo si atrofizzerà gradualmente. Inoltre, se si verificano altri cambiamenti secondari, come un apporto energetico muscolare insufficiente e problemi di adattamento, potrebbero verificarsi anche alcune lesioni correlate. Quindi, nel complesso, la causa principale è il danno ai motoneuroni, che una volta danneggiato, innescherà una serie di patologie.

Per quanto riguarda il motivo per cui dovremmo prestare attenzione a malattie come la SLA, direi che si tratta di una malattia neurologica rara ma grave che impone un enorme peso sulla qualità della vita dei pazienti e delle loro famiglie. Questa non è una preoccupazione solo in campo medico, ma è anche una questione importante a cui tutti i settori della società dovrebbero prestare attenzione.

Perché dovremmo interessarci della SLA?

Domanda: Quante persone soffrono attualmente di questa malattia nel nostro Paese?

Jiang Haishan: Il nostro Paese attualmente non dispone di dati epidemiologici approfonditi. Ma nel complesso la prevalenza è di circa 2/100.000-4/100.000 e i dati riportati da ogni persona sono diversi.

Per questo motivo, ci auguriamo vivamente di poter disporre in futuro di dati epidemiologici completi per il Paese. Attualmente è necessario promuovere ulteriormente il lavoro in questo ambito. Da questa prospettiva, sulla base del rapporto di 4/100.000, nel nostro Paese potrebbero esserci circa 200.000-300.000 pazienti, il che costituisce un gruppo piuttosto numeroso. Tuttavia, a causa della gravità di questa malattia, è nota come "la prima delle cinque malattie terminali al mondo" e ha un tasso di mortalità molto elevato, solitamente compreso tra 3 e 5 anni. Se il paziente non riceve un trattamento standardizzato, la sua vita potrebbe concludersi in soli 3-5 anni, pertanto questa situazione richiede un intenso follow-up infermieristico.

Ci troviamo di fronte alla cruda realtà: la prevalenza dovrebbe essere teoricamente superiore all'incidenza. Tuttavia, abbiamo scoperto che i tassi di prevalenza e incidenza erano simili. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che ogni anno molti nuovi pazienti raggiungono la fine della loro vita in un breve lasso di tempo, con conseguente scarsa differenza tra i tassi di prevalenza e incidenza. Naturalmente, questa conclusione potrebbe aver bisogno di un maggiore supporto da parte dei dati epidemiologici. Sebbene l'incidenza di questa malattia sia relativamente bassa nel nostro Paese, a causa dell'ampia base di popolazione, il numero complessivo di persone affette da questa malattia è ancora piuttosto elevato.

Domanda: Qual è l'età approssimativa di insorgenza della SLA nel nostro Paese?

Jiang Haishan: L'insorgenza della SLA dipende principalmente dalla sua natura familiare o sporadica. Se è sporadica, in genere nel gruppo sono presenti più pazienti con più di 50 o 60 anni. Se è ereditaria, dipende dal tipo di mutazione. Le quattro mutazioni ereditarie ad esordio precoce più comuni includono: i geni SOD1, SETX, ALS2 e FUS. Tra i pazienti con SLA ad esordio precoce, il più giovane paziente affetto da SLA che abbia mai curato aveva un anno e il suo gene mutato era ALS2. Al contrario, geni come SOD1 solitamente causano l'esordio tra i venti, i trenta o i quarant'anni, i geni SETX causano l'esordio nell'adolescenza, intorno ai 10-19 anni, e i geni FUS causano l'esordio tra i venti e i trent'anni.

Pertanto, l'età di insorgenza della SLA è strettamente correlata alla sua causa. Che si tratti di un caso familiare di mutazione genetica, di un caso sporadico o addirittura di un caso influenzato da determinati fattori, il momento dell'insorgenza avrà un certo impatto.

D: C'è qualche differenza tra uomini e donne affetti da SLA?

Jiang Haishan: Secondo i dati del nostro centro, la differenza nel tasso di incidenza tra uomini e donne non è particolarmente grande. Sebbene alcuni dati bibliografici riportino una prevalenza di pazienti di sesso maschile, i dati del nostro centro non presentano sostanzialmente differenze di genere evidenti.

Domanda: Quanto dura in media la sopravvivenza di un paziente? È strettamente correlato alla causa della malattia?

Jiang Haishan: Sia l'età di insorgenza che il decorso della malattia sono strettamente correlati alla causa specifica della malattia. Ogni causa è diversa e alcune progrediranno più rapidamente. Sappiamo che una volta attivata la SOD1, la progressione è relativamente rapida; alcuni fattori genetici, come SETX, progrediscono relativamente lentamente; per alcune cause acquisite, a volte dipende dal fatto che il paziente riceva un intervento attivo dopo l'insorgenza della malattia e se l'ansia e la depressione influenzino l'intero processo di trattamento dopo l'insorgenza della malattia. Inoltre, il grado di sostegno familiare è un fattore importante che influisce sulla durata della malattia del paziente. Pertanto, il decorso della malattia può essere correlato al trattamento di ciascun paziente. Ad esempio, l'ansia e la depressione a lungo termine potrebbero esserne una causa.

Inoltre, per il trattamento della SLA, metodi di cura standardizzati possono rallentare la progressione della malattia. Un esempio tipico è il famoso fisico Hawking. Quando a Hawking fu diagnosticata la SLA quando aveva vent'anni, i medici gli dissero che gli restava al massimo un anno di vita, ma alla fine visse fino a 76 anni, prolungando la sua vita di 50 anni.

Gli ultimi progressi della ricerca sulla SLA

D: Quali progressi e innovazioni sono stati compiuti nella ricerca sulla SLA negli ultimi anni?

Jiang Haishan: Con la partecipazione di sempre più medici e ricercatori scientifici, lo sviluppo del campo della SLA ha gradualmente assunto una linea chiara. Stiamo portando avanti preparativi iniziali, intermedi e avanzati, che comprendono l'introduzione del farmaco, la ricerca sul meccanismo farmacologico e l'esplorazione approfondita della patogenesi. Collaboreremo e collaboreremo strettamente con i migliori esperti nazionali. Allo stesso tempo, il rapido sviluppo dell'attuale campo di ricerca sui meccanismi, con l'adesione di sempre più ricercatori, favorirà un'ulteriore espansione di questo campo di ricerca sulle malattie. Vorremmo ringraziare in modo particolare Cai Lei per il suo importante ruolo nel promuovere tutto questo. Abbiamo svolto un lavoro molto importante, sperando di essere all'altezza della fiducia dei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica e di impegnarci a sconfiggere questa rara malattia il prima possibile.

D: Quali sono, secondo lei, i trattamenti più promettenti?

Jiang Haishan: Ci sono diversi aspetti dei trattamenti più promettenti: innanzitutto, quando i pazienti cominciano a mostrare sintomi evidenti nelle fasi iniziali, ci sono maggiori possibilità di modificare parte dell'infiammazione. Stiamo ora esplorando nuovi utilizzi per vecchi farmaci, che potrebbero addirittura rallentare la progressione della malattia nelle sue fasi iniziali.

Inoltre, durante il decorso della malattia può verificarsi un'infiammazione, che induce il ripiegamento delle proteine ​​nell'organismo e quindi un effetto a cascata. Pertanto sarà molto importante anche il trattamento farmacologico per interrompere questo effetto a cascata.

Oltre a ciò, ci sono anche i parti in fase avanzata, che sono trattamenti che riteniamo molto promettenti.

Attualmente stiamo lavorando anche in questo ambito, ma i metodi di trattamento specifici sono ancora incerti e molte cose non hanno ancora prodotto risultati. Gli studi clinici sui farmaci che stiamo attualmente conducendo mirano a interrompere un obiettivo molto importante nell'effetto a cascata. Ma stiamo ancora aspettando di vedere se funzionerà.

Questo articolo è un lavoro supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Team/Autore: Deep Science

Revisore: Miao Zhongrong Direttore del Centro di Neurointervento, Ospedale Tiantan di Pechino, Università Medica della Capitale

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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