C'è un "traditore" tra noi! Il sistema nervoso non è solo vittima del cancro, ma anche guida

Il sistema nervoso interessa quasi tutti i tessuti dell'organismo. Quando si parla di cancro, gli scienziati credono da tempo che la vittima sia il sistema nervoso. Tuttavia, le ricerche condotte negli ultimi 30 anni hanno dimostrato che il sistema nervoso può partecipare attivamente alla regolazione dell'insorgenza e dello sviluppo di tumori maligni. Sono passati 150 anni dalla scoperta del legame tra cancro e sistema nervoso. Oggigiorno, esplorare l'interazione tra cancro e sistema nervoso è diventato un argomento di attualità: la neurologia oncologica. Si è scoperto che le cellule tumorali possono utilizzare il sistema nervoso per favorire la propria crescita e diffusione e persino modificare la funzione del sistema nervoso per creare un microambiente adatto alla loro crescita. Ci sono ancora troppi misteri irrisolti in questo campo, il che naturalmente apre nuove opportunità per la cura del cancro.

Scritto da Gu Shuchen (Istituto di Scienze della Vita, Università di Zhejiang)

Cancro è un termine generico per indicare tumori maligni e spesso le persone impallidiscono quando ne parlano. Sebbene gli studi sul cancro abbiano iniziato a essere svolti fin dal 1912, quando il medico parigino Gaston Odin isolò per la prima volta le cellule cancerose da un tumore, non abbiamo ancora scoperto il quadro completo del cancro e non possiamo sconfiggerlo completamente. Negli ultimi dieci anni, gli scienziati hanno capito che il cancro non è solo una malattia localizzata, ma un problema sistemico che colpisce l'intero organismo: le cellule tumorali creano un ecosistema adatto per crescere e diffondersi in nuove aree. Pertanto, gli oncogeni e il microambiente tumorale (riferito alle cellule tumorali e al microambiente circostante in cui vivono, tra cui cellule immunitarie, cellule endoteliali, fibroblasti e altri tipi di cellule) sono sempre stati la massima priorità della ricerca sul cancro. Sebbene siano effettivamente molto importanti nello sviluppo e nella progressione del cancro, ciò è incompleto: ad esempio, il sistema nervoso è stato a lungo omesso.

Figura 1 L'imaging cellulare 3D mostra come le cellule nervose (magenta) interagiscono con le cellule tumorali (verde). Fonte dell'immagine: Riferimento [6]

Scoperta la connessione tra cancro e sistema nervoso

Da una prospettiva neurologica, il cervello coordina tutti i processi chimici che avvengono nel nostro corpo ed è il regolatore principale dell'organismo. Il cervello raccoglie informazioni sul corpo attraverso segnali chimici nel sistema nervoso e nella circolazione sanguigna, quindi analizza queste informazioni e trasmette segnali chimici attraverso i neuroni a diversi organi, muscoli e ghiandole, influenzando così il funzionamento di questi tessuti e organi. Il sistema nervoso controlla tutte le attività dei tessuti normali, come la crescita, il restringimento o qualsiasi altro processo. Anche le cellule tumorali necessitano di queste funzioni per il loro sviluppo e, logicamente, hanno bisogno anche del supporto del sistema nervoso.

Infatti, gli scienziati hanno scoperto molto presto la connessione tra cellule tumorali e neuroni. A metà del XIX secolo, l'anatomista e patologo francese Jean Cruveilhier descrisse un caso di cancro al seno che invadeva i nervi cranici responsabili del movimento e della sensibilità facciale [1]. Le cellule cancerose viaggiano attorno ai nervi e poi si diffondono. Credeva che il fenomeno fosse il segno di un tumore aggressivo e di cattiva salute del paziente. Questa è stata la prima descrizione dell'invasione perineurale.

Ma per molto tempo dopo, scienziati e medici hanno creduto che il sistema nervoso fosse una "vittima", la cui struttura era stata distrutta dalle cellule cancerose, e che fungesse passivamente da autostrada per il trasporto delle cellule cancerose e del dolore a esse associato. Solo alla fine degli anni Novanta il professor Gustavo Ayala, ora presso l'University of Texas Health Science Center, iniziò a studiare più approfonditamente questa interazione. Scoprì che i nervi non sono solo "vittime" passive, ma cercano attivamente connessioni con il cancro. Mise i nervi di topo in una capsula di Petri piena di cellule tumorali umane della prostata e, nel giro di 24 ore, i nervi iniziarono a sviluppare piccole ramificazioni chiamate neuroni, dirette verso le cellule tumorali. Una volta che questi neuroni entrano in contatto con le cellule cancerose, queste si muoveranno lungo i nervi fino a raggiungere il corpo della cellula nervosa[2] . Uno studio del 2008 ha scoperto in modo simile che il cancro alla prostata conteneva più fibre nervose (assoni) rispetto ai campioni di prostata sana [3]. Ciò suggerisce che le cellule tumorali stanno sfruttando il sistema nervoso.

Di conseguenza, la comunità accademica ha iniziato a prestare attenzione alla relazione tra sistema nervoso e cancro. Uno studio del 2013 ha dimostrato che recidendo la connessione tra le cellule tumorali e il sistema nervoso si potrebbe arrestare la malattia nei topi . [4] Negli anni successivi, un gran numero di studi ha dimostrato che la stessa cosa accadeva nei tumori di altre sedi, tra cui stomaco, pancreas e pelle .[5]

Uno studio pubblicato su Nature nel 2023, intitolato “Il rimodellamento dei circuiti neurali umani da parte del glioblastoma diminuisce la sopravvivenza”, ha dimostrato che le cellule tumorali possono persino connettersi ai circuiti neurali, ricevere direttamente stimoli dai neuroni e promuovere la crescita del tumore[6]. Ciò che è ancora più "scioccante" è che il pensiero cosciente delle persone e le attività mentali attraverso i meccanismi del linguaggio (tutte attività neurali) sembrano favorire l'insorgenza e lo sviluppo di gliomi.

Cancro e il valzer del sistema nervoso

Con lo sviluppo di mezzi scientifici e tecnologici, i ricercatori hanno gradualmente svelato il mistero dell'interazione tra cancro e sistema nervoso. Hanno scoperto che le cellule tumorali presenti in alcuni tumori possono non solo inviare segnali per indurre le fibre nervose a crescere verso le cellule tumorali, ma anche prendere in prestito percorsi neurali esistenti per consentire alle cellule tumorali di diffondersi ad altri organi. Inoltre, le cellule tumorali possono influenzare la funzionalità delle cellule nervose e persino modificare il loro stato biologico per adattarsi alle esigenze di crescita delle cellule tumorali stesse. Gli scienziati hanno anche scoperto che i tumori di certi organi hanno una particolare predilezione per i nervi. Ad esempio, le cellule tumorali del seno e della prostata tendono a cercare e invadere i nervi e a diffondersi attraverso di essi, come se ci fosse una sorta di accordo segreto tra le terminazioni nervose e il tumore.

È stato scoperto che le cellule tumorali riescono a dirottare efficacemente il sistema nervoso per favorire la loro crescita in tre modi: rilasciando segnali elettrici, creando connessioni dirette attraverso i neuroni e rilasciando fattori di crescita nervosa.

Due articoli pubblicati sulla rivista Nature nel 2019 [7, 8] hanno confermato che le cellule del glioma hanno attività elettrofisiologica. Possono non solo generare segnali elettrici, ma anche ricevere e rispondere ai segnali elettrici provenienti dai neuroni. Le cellule tumorali utilizzano questa segnalazione elettrica per favorire la loro crescita, diffusione e metastasi in altri organi. Allo stesso tempo, questi studi hanno anche confermato che le cellule del glioma possono imitare il comportamento neuronale per formare strutture simili a sinapsi, stabilendo così una connessione fisica diretta con il sistema nervoso. Grazie a questo camuffamento, le cellule tumorali possono rubare molte molecole di segnalazione, che a loro volta promuovono la loro crescita. Le cellule tumorali che possono imitare i neuroni non si trovano solo nei gliomi del cervello, ma anche nel cancro al seno[9]. Altri studi hanno scoperto che il cancro al pancreas può secernere il fattore di crescita nervoso (NGF) quando manca energia, spingendo gli assoni neuronali a secernere serina, fornendo supporto nutrizionale alle cellule del cancro al pancreas[10].

Fig. 2 Interazioni neurone-glioma nel sistema nervoso centrale. Fonte dell'immagine: Riferimento [5]

Oltre al "sequestro" del sistema nervoso da parte del cancro, quest'ultimo può anche favorire la crescita del cancro fornendo un microambiente adatto alla crescita del cancro e inibendo la sorveglianza del sistema immunitario. Ad esempio, i fattori neurogenici secreti dai nervi, come il fattore di crescita nervoso (NGF) [11] e il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) [12], possono agire direttamente sulle cellule cancerose e promuoverne la sopravvivenza e la diffusione.

L’invasione delle fibre nervose può anche promuovere l’angiogenesi, fornire più nutrienti alle cellule cancerose nel tumore e accelerare il loro tasso di crescita[13] . Alcuni neurotrasmettitori e neuropeptidi secreti dalle cellule nervose, come la noradrenalina e l'acido gamma-amminobutirrico (GABA), possono inibire l'attività delle cellule immunitarie e ridurre il loro attacco alle cellule tumorali. Questo effetto inibitorio non si limita alla risposta immunitaria locale del tumore, ma colpisce anche lo stato immunitario dell'intero organismo, consentendo alle cellule tumorali di crescere e diffondersi in un ambiente relativamente "sicuro" [12] . In condizioni di stress cronico, l'organismo regola anche la risposta immunitaria attivando il sistema nervoso simpatico. In questo stato, le cellule immunitarie mostrano una minore reattività ai tumori, creando le condizioni per la crescita delle cellule cancerose [14].

Ma i nervi non sempre aiutano la crescita del cancro. Poiché il sistema nervoso stesso presenta tipologie diverse e svolge funzioni diverse, i loro effetti sul cancro sono complessi e possono persino mostrare comportamenti "contraddittori". Ad esempio, nel pancreas, i nervi simpatici sono coinvolti in un circolo vizioso che alimenta la crescita delle cellule cancerose, ma i nervi parasimpatici, responsabili della funzione di “riposo e digestione”, inviano messaggi chimici che prevengono la progressione della malattia[15] . Nel cancro gastrico, i segnali nervosi parasimpatici hanno l'effetto opposto e promuovono la crescita delle cellule cancerose [16] . Nel cancro alla prostata, entrambi i tipi di nervi “aiutano” le cellule cancerose, con i nervi simpatici che forniscono assistenza nelle fasi iniziali dello sviluppo del cancro, mentre i nervi parasimpatici promuovono la diffusione delle cellule cancerose nelle fasi successive [17]. Questi studi suggeriscono che ogni tumore interagisce con il sistema nervoso in modi leggermente diversi e richiede studi e trattamenti mirati.

Speranza di cura

Lo studio dell'interazione tra cancro e sistema nervoso ha importanti implicazioni per il trattamento del cancro. Non solo fornisce una possibile spiegazione per alcuni fenomeni attuali, come il "chemio-cervello" (che si riferisce agli effetti collaterali come la diminuzione della memoria e di altre funzioni cognitive nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia), ma, cosa ancora più importante, questi studi possono fornirci idee per lo sviluppo di nuovi trattamenti contro il cancro. Ad esempio, sviluppando farmaci che bloccano la trasmissione dei segnali nervosi alle cellule tumorali, inibendo così la crescita delle cellule tumorali; oppure utilizzando la tecnologia di blocco dei nervi o metodi chirurgici per recidere la connessione fisica tra tumori e sistema nervoso. Questo metodo ha mostrato potenziale nel trattamento di alcuni tumori [18] . È stato dimostrato che alcuni farmaci neurologici esistenti, come i beta-bloccanti e gli antidepressivi, inibiscono la crescita delle cellule cancerose negli esperimenti sui topi [18]. Lo sviluppo e l'applicazione di questi trattamenti offrono nuove speranze ai pazienti oncologici.

Mentre la nostra comprensione dell'interazione tra cancro e sistema nervoso si approfondisce, ci sono ancora molte nuove aree da esplorare: il modo in cui diverse cellule tumorali regolano specificamente la funzione delle cellule nervose e l'impatto specifico di questa regolazione sulla progressione del cancro. Inoltre, un altro importante ambito di ricerca futura sarà l'impatto del sistema nervoso sul microambiente tumorale, in particolare su come regolare il microambiente immunitario del tumore attraverso il sistema nervoso.

"Cancer Biography" ha scritto: "Ogni biografia affronta la morte del protagonista. Quindi è possibile la fine del cancro in futuro? È possibile sradicare questa malattia dai nostri corpi e dalla società per sempre?" Per quanto riguarda il futuro del cancro, c'è almeno un'area che deve essere esplorata con urgenza, che potrebbe portare a nuove scoperte nella lotta contro il cancro.

Riferimenti

[1] Cruveilhier J. Maladies des nerfs. 2a edizione, parte 35. Parigi: Baillière, 1835: 3.

[2] Ayala, GE et al. Prostata 49, 213–223 (2001).

[3] Ayala, GE et al. Clinico Ricerca sul cancro 14, 7593–7603 (2008).

[4] Magnon, C. et al. Scienza 341, 1236361 (2013).

[5] Mauffrey, P. et al. Natura 569, 672–678 (2019).

[6] Krishna, S. et al. Natura 617, 599–607 (2023).

[7] Venkatesh, HS e altri Natura 573, 539–545 (2019).

[8] Venkataramani, V. et al. Natura 573, 532–538 (2019).

[9] Zeng, Q. et al. Natura 573, 526–531 (2019).

[10] Banh RS, et al. Cella. 25 novembre;183(5):1202-1218.e25 (2020).

[11] Lin H, et al. Mol Med Rep. Apr;23(4):288 (2021).

[12] Balood, M. et al. Natura 611, 405–412 (2022).

[13] Huang D, et al. Biochimica delle cellule naturali Febbraio;24(2):230-241 (2022).

[14] Wentao Tian, ​​e altri. Biologo dello sviluppo delle cellule frontali. 19 novembre;9:777018 (2021).

[15] Renz BW, et al. Cancro Discov 8:1458–73 (2018).

[16] Zhao CM, et al. Sci Transl Med 6:250ra115 (2014).

[17] Magnon C, et al. Scienza 341:1236361 (2013).

[18] Winkler F. et al. Cella. 13 aprile;186(8):1689-1707 (2023).

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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