Il vaccino che hai ricevuto da bambino può davvero combattere il morbo di Alzheimer?

Più di 100 anni fa, la scoperta di Calmette e Gering sulle patatine fritte ha permesso all'umanità di sconfiggere una terribile malattia che un tempo mieteva vittime impunemente; più di 100 anni dopo, l'inaspettata connessione tra BCG e malattia di Alzheimer vincerà un'altra battaglia, è reale o un'illusione? Alla fine la scienza fornirà la risposta.

Compilato da Xiaoye

Il BCG, un vaccino noto quasi a tutti in Cina e con cui ogni neonato deve essere vaccinato, sta diventando il nuovo vaccino preferito dalla ricerca scientifica. Vogliono usarlo per sconfiggere un'altra malattia secolare: l'Alzheimer, e negli ultimi anni hanno fatto molti progressi.

Nuova comprensione dell'amiloide

Chiunque conosca il morbo di Alzheimer deve conoscere l'"ipotesi amiloide". Sebbene questa ipotesi sia stata controversa negli ultimi anni, è ancora la teoria prevalente per spiegare la patogenesi del morbo di Alzheimer e i ricercatori la usano anche come bersaglio per studiare vari trattamenti. La teoria postula che l'accumulo progressivo di placche di beta-amiloide nel cervello innesca una complessa cascata di reazioni: morte delle cellule neuronali, perdita di sinapsi neuronali e progressiva carenza di neurotrasmettitori, tutte cause che alla fine portano ai sintomi clinici della demenza. [1]

Quindi, se andiamo ancora più indietro, cosa provoca esattamente la comparsa delle placche beta-amiloidi? Non c'è ancora una risposta.

Nel 2022, un articolo pubblicato su PLoS Pathogens [2] ha proposto un nuovo percorso patogeno, ovvero infezione da patogeno, funzionamento del sistema immunitario, accumulo di proteine ​​β-amiloidi e comparsa di malattie neurodegenerative. In particolare, quando siamo giovani, il nostro sistema di difesa è in grado di impedire a batteri, virus o funghi di entrare nel cervello. Tuttavia, con l'avanzare dell'età, la capacità delle cellule immunitarie diminuisce, consentendo ai microrganismi di penetrare nel tessuto nervoso. Il sistema immunitario produce la proteina beta-amiloide per uccidere i microrganismi invasori, garantendo una protezione a breve termine. Se le cellule immunitarie del cervello, chiamate microglia, funzionano correttamente, possono eliminare queste proteine ​​amiloidi una volta superata la crisi patogena. Tuttavia, in molti casi di pazienti affetti da Alzheimer, la microglia sembra essere disfunzionale e incapace di ripulirsi in tempo, quindi le proteine ​​amiloidi continuano ad accumularsi e a formare placche, che a loro volta iniziano a danneggiare i neuroni. Infatti, i rapporti delle autopsie pubblicati negli anni ’90[3] hanno scoperto che microrganismi comuni, come il virus herpes simplex di tipo 1 che causa l’herpes labiale, erano parassiti nel cervello delle persone morte di Alzheimer. Questi microrganismi erano spesso intrappolati nelle proteine ​​amiloidi.

Figura 1: L'immagine mostra che dopo che i patogeni infettano il sistema nervoso centrale, la risposta immunitaria viene attivata e l'accumulo di proteina β-amiloide è uno dei mezzi per eliminare il patogeno, ma i depositi di proteina amiloide formeranno poi delle placche. fonte:
10.1371/journal.ppat.1010929

Infatti, la ricerca accademica ha evidenziato un'altra proprietà poco nota della proteina β-amiloide: la sua capacità di resistere ai microrganismi. Un articolo di revisione pubblicato nel Journal of Alzheimer's Disease nel 2018 [4] ha fornito numerose prove di ricerca che dimostrano che negli esseri umani e nei modelli animali, l'infezione cerebrale ha ulteriormente stimolato l'elaborazione della proteina precursore della β-amiloide, inclusa la produzione di proteine ​​composte da residui di 40 e 42 aminoacidi dopo la degradazione e la scissione. Queste due proteine ​​sono anche le principali forme di proteina β-amiloide nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer. Sono facilmente fibrotici e si aggregano per formare aggregati solubili di diverse dimensioni, e gli oligomeri della proteina β-amiloide sono uno di questi [5]. Attraverso esperimenti in vivo e in vitro, gli scienziati hanno dimostrato che questi oligomeri hanno forti proprietà antibatteriche ad ampio spettro, possono catturare i patogeni, distruggere le loro pareti cellulari e resistere costantemente alle infezioni batteriche e virali. Gli studi clinici sulla malattia di Alzheimer che hanno eliminato la proteina beta-amiloide hanno osservato un aumento delle infezioni successive nei pazienti.

Nello stesso anno, un altro studio [6] ha rivelato che gli oligomeri della proteina β-amiloide possono legarsi alle glicoproteine ​​di superficie del virus dell'herpes attraverso modelli di topi e modelli di infezione di colture cellulari neuronali umane, accelerando la deposizione della proteina β-amiloide da un lato e catturando il virus herpes simplex neurotropico 1 (HSV1) e il virus herpes umano 6A e B dall'altro. Ciò rafforza ancora una volta l'idea che la proteina beta-amiloide possa svolgere un ruolo protettivo nei processi immunitari innati del sistema nervoso centrale.

Ciò dimostra che l'attività a breve termine della proteina β-amiloide aiuta il cervello a eliminare i microrganismi invasori, ma poi si trasforma da "braccio destro" in un potenziale "killer patogeno" a causa della disfunzione immunitaria. Infatti, colpire la proteina β-amiloide è da molti anni una delle strategie utilizzate dalla comunità accademica per progettare farmaci per il trattamento del morbo di Alzheimer. Dopo decenni di ricerca, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato solo due farmaci anticorpali monoclonali per il trattamento della malattia di Alzheimer in fase iniziale: ADUHELM[7] e Leqembi[8]. Possono legarsi selettivamente ai depositi di proteine ​​β-amiloidi nel cervello del paziente, neutralizzarli ed eliminarli e alleviare la progressione della malattia in alcuni pazienti, ma il miglioramento della qualità della vita complessiva è spesso limitato e si verificano alcune reazioni avverse[9].

La nuova comprensione delle caratteristiche della proteina β-amiloide fornisce un altro modo per combatterla: se si riesce a migliorare la funzionalità complessiva del sistema immunitario invece di limitarsi a eliminare i depositi di proteina β-amiloide, forse le cellule immunitarie possono eliminare tempestivamente le placche depositate e impedire che si verifichino ulteriori lesioni.

La medicina centenaria mostra nuovi utilizzi

A volte le scoperte scientifiche avvengono nei luoghi più inaspettati.

Torniamo alla Francia dei primi anni del XX secolo, dove il medico Albert Calmette e il veterinario Camille Guérin lavorarono insieme per scoprire come si trasmetteva la tubercolosi bovina. Per raggiungere questo obiettivo, hanno dovuto prima coltivare il batterio della tubercolosi bovina. I due scoprirono che cuocendo patate tagliate a fette con bile di mucca e glicerina si poteva "bollire" un terreno di coltura batterica perfetto. Tuttavia, durante il processo di coltivazione, hanno scoperto con sorpresa che, man mano che ogni generazione di batteri cresceva, la loro virulenza diventava sempre più debole e ogni generazione risultava inferiore alla precedente. Quindi, anche se gli animali venissero infettati da più generazioni di batteri coltivati, non solo non si ammalerebbero più, ma non verrebbero nemmeno infettati dai batteri selvatici della tubercolosi. Nel 1921, due medici lo testarono sul loro primo paziente umano, un neonato la cui madre era morta da poco di tubercolosi, e funzionò. Nacque così il vaccino Calmette-German (noto anche come BCG), che in seguito salvò milioni di vite, e fu ampiamente somministrato.

I due medici che hanno inventato il BCG, Albert Calmette a sinistra e Camille Guérin a destra, veterinario

Tuttavia, Calmet e Gering non avrebbero mai potuto immaginare che la loro ricerca avrebbe ispirato, più di un secolo dopo, gli scienziati a utilizzare il BCG per studiare una malattia completamente diversa e giungere a una conclusione inaspettata: il BCG potrebbe proteggere il cervello delle persone dallo sviluppo del morbo di Alzheimer.

Questa affermazione può sembrare scandalosa, ma la ricerca accademica degli ultimi decenni ha dimostrato che il vaccino BCG offre una protezione inaspettatamente ampia, ben oltre lo scopo per cui era stato sviluppato originariamente. Ad esempio, uno studio di meta-analisi pubblicato sulla rivista Vaccines[10] ha rivelato che il BCG può ridurre il rischio di infezioni del tratto respiratorio. Un altro studio clinico randomizzato in doppio cieco [11] ha dimostrato che la vaccinazione BCG può fornire una forte protezione contro il rischio di infezione delle vie respiratorie.

Oltre alle infezioni respiratorie, il BCG è utilizzato anche come trattamento standard per il cancro alla vescica non muscolo invasivo: la somministrazione di batteri attenuati all'organo può attivare il sistema immunitario per eliminare i tumori, riducendo così il rischio di recidiva del tumore e la possibilità che il cancro si evolva ulteriormente in una malattia più aggressiva. [12]

Anche durante la pandemia di COVID-19, alcuni studi suggeriscono che il BCG potrebbe fornire protezione contro l'infezione da COVID-19. Ad esempio, i ricercatori del Virginia Tech, del National Institute of Allergy and Infectious Diseases e di altre istituzioni negli Stati Uniti hanno pubblicato un rapporto sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) nel luglio 2020 [13], in cui hanno esaminato le prove biologiche del potenziale del vaccino BCG per prevenire l’infezione da SARS-CoV-2. Dopo aver escluso potenziali fattori confondenti, hanno scoperto che nei paesi europei con condizioni nazionali simili, esisteva una correlazione significativa tra il tasso di vaccinazione BCG di un paese e il suo tasso di mortalità per SARS-CoV-2. Per ogni aumento del 10% del tasso di vaccinazione BCG, il tasso di mortalità da COVID-19 diminuirà del 10,4%.

Per quanto riguarda specificamente l'uso del BCG nel trattamento del morbo di Alzheimer, studi su modelli animali hanno fornito alcune prove preliminari. Nel 2017, un team del Sun Yat-sen Medical College della Sun Yat-sen University in Cina ha pubblicato un articolo[14], in cui si è scoperto che attraverso esperimenti su modelli murini di malattia di Alzheimer, il reclutamento di monociti che svolgono un ruolo nella riduzione dell'infiammazione nel cervello dei topi vaccinati con BCG è stato migliorato e raccolto nelle aree delle lesioni della placca nel cervello; Allo stesso tempo, è stata prodotta una maggiore quantità di interferone-γ circolante, in grado di migliorare la funzione immunitaria, e sono stati aumentati i livelli di citochine antinfiammatorie, alleviando in definitiva l'infiammazione cerebrale nei topi modello.

Il motivo per cui il BCG può esercitare il suo effetto immunostimolante negli studi sopra menzionati è dovuto al processo di "allenamento del sistema immunitario". Quando gli individui vengono vaccinati con BCG, si verificano modifiche nell'espressione dei geni associati alla produzione di citochine. Le citochine sono piccole molecole in grado di attivare altri meccanismi di difesa del nostro organismo, compresi i globuli bianchi, consentendo all'organismo di rispondere in modo più efficace alle minacce, tra cui virus o batteri invasori, o mutazioni cellulari che crescono in modo incontrollato.

In questo modo, l'"allenamento del sistema immunitario" del BCG si collega all'idea di prevenire l'Alzheimer attraverso il rafforzamento del sistema immunitario, come detto sopra: attraverso l'allenamento, le capacità di difesa dell'organismo vengono potenziate, bloccando gli agenti patogeni prima che entrino nel cervello. Inoltre, il sistema immunitario potenziato può rimuovere rapidamente ed efficacemente la proteina beta-amiloide dal cervello senza danneggiare il tessuto neurale sano.

Le buone notizie continuano, ma serve cautela

Poiché la vaccinazione BCG ha prodotto effetti positivi negli esperimenti sui modelli murini, funzionerà anche sugli esseri umani? Per rispondere a questa domanda, diversi team di ricerca in tutto il mondo hanno avviato delle esplorazioni.

Fonte: pixabay

Il team di Ofer Gofrit presso l'Hadassah Hebrew University Medical Center di Gerusalemme ha raccolto dati su 1.371 pazienti affetti da cancro alla vescica, con un'età media di 68,1 anni, che avevano ricevuto o meno il trattamento con BCG. Durante il follow-up successivo, è stato riscontrato che i pazienti che avevano ricevuto il trattamento con BCG avevano un rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer che era più di quattro volte inferiore rispetto a coloro che non avevano ricevuto il trattamento con BCG[15]. I risultati sono stati pubblicati sulla rivista PLOS ONE nel 2019 e sono stati successivamente replicati con successo da altri team di ricerca.

Nel 2023, il team di Marc S. Weinberg del Massachusetts General Hospital di Boston ha pubblicato i risultati di uno studio di coorte su JAMA Network Open [16]. Hanno intervistato circa 6.500 pazienti anziani affetti da carcinoma alla vescica non muscolo invasivo nel Massachusetts e hanno scoperto che il trattamento con BCG era associato a un rischio inferiore di malattia di Alzheimer e demenze correlate.

Tuttavia, diversi studi hanno dimostrato diversi gradi di efficacia nel ridurre il rischio di malattia di Alzheimer. Una meta-analisi condotta nell’agosto 2023 ha inoltre esaminato l’effetto del trattamento con BCG sul rischio di demenza nei pazienti con cancro alla vescica [17]. Sono stati esaminati sei importanti set di dati rilevanti fino al 20 maggio 2023, sono stati valutati 4043 record e infine sono stati analizzati 5 articoli di ricerca che hanno coinvolto 45.407 pazienti. I risultati hanno dimostrato che esiste una correlazione significativa tra BCG e l'incidenza di demenza nei pazienti affetti da cancro alla vescica e che il trattamento con BCG potrebbe ridurre l'incidenza di demenza in media del 45%.

La cifra del 45% è allo stesso tempo sorprendente e gratificante. Tuttavia, si tratta solo di un meta-studio e sono necessarie ulteriori ricerche per confermare questa scoperta. Se così fosse, avrebbe enormi implicazioni nella prevenzione del morbo di Alzheimer. Il professor Charles Greenblatt dell’Università Ebraica di Gerusalemme ha commentato: “Ritardare l’insorgenza del morbo di Alzheimer anche solo di pochi anni ridurrebbe notevolmente la sofferenza e farebbe risparmiare un sacco di soldi”.[18]

Nonostante le buone notizie, è importante restare cauti. In primo luogo, gli articoli e i rapporti esistenti si concentrano fondamentalmente sui pazienti affetti da tumore alla vescica e i dati sulla popolazione generale sono molto scarsi. Una strategia di ricerca ovvia sarebbe quella di confrontare le persone che sono state vaccinate con BCG da bambini con quelle che non lo sono state, ma ciò presenta importanti svantaggi: l'effetto del BCG potrebbe diventare trascurabile nel corso dei decenni, molto prima che la maggior parte delle persone sia a rischio di sviluppare l'Alzheimer.

In secondo luogo, nessuno di questi studi ha fornito la prova della causalità, ma solo la prova della correlazione. "Negli studi epidemiologici potrebbero esserci tutti i tipi di fattori confondenti che i ricercatori potrebbero non considerare appieno", ha affermato Jeffrey Lapides del Drexel University College of Medicine in Pennsylvania. Sebbene concordi sul fatto che l'effetto del BCG sulla demenza sia plausibile, sono necessarie ulteriori ricerche per dimostrarlo. Per ottenere prove definitive sono necessari studi clinici randomizzati che assegnino i pazienti al trattamento o al placebo. Tuttavia, lo sviluppo della demenza è un processo piuttosto lento e lungo e potrebbero volerci anni o anche di più per raccogliere più dati che dimostrino che il BCG o altri vaccini possono fornire l'efficacia protettiva desiderata contro il morbo di Alzheimer.

Il team di Coad Thomas Dow presso l'Università del Wisconsin-Madison ha condotto uno studio pilota e ha pubblicato i risultati sulla rivista Microorganisms nel 2022 [19]. Il team ha reclutato 49 soggetti e ha scoperto che la vaccinazione BCG può ridurre efficacemente i livelli di proteina amiloide nel plasma, soprattutto nei soggetti portatori di geni associati a un rischio più elevato di malattia di Alzheimer. Inoltre, i soggetti più giovani, i soggetti con livelli di rischio più elevati, i soggetti senza infezione latente da citomegalovirus e i soggetti con profili di rischio immunitario linfocitario favorevoli hanno tutti mostrato cambiamenti favorevoli statisticamente significativi. Sebbene il campione dello studio fosse piccolo, ciò rafforza la fiducia nel continuare a esplorare la strategia di prevenzione del morbo di Alzheimer attraverso l'allenamento immunitario.

Ispirati dalle nuove ricerche sul BCG, alcuni scienziati stanno prendendo in considerazione anche altri vaccini. Sebbene il BCG sia considerato il vaccino più potente in quanto contiene batteri vivi indeboliti, anche altri vaccini hanno l'effetto di stimolare il sistema immunitario dell'organismo, come il vaccino antinfluenzale. Studi di analisi di coorte esistenti [20] hanno dimostrato che, dopo aver controllato i fattori confondenti, i soggetti che avevano ricevuto la vaccinazione antinfluenzale e avevano un'età media di 75,5 anni avevano significativamente meno probabilità di sviluppare demenza rispetto a coloro che non avevano ricevuto la vaccinazione antinfluenzale.

Il team di Nicola Veronese presso l'Università di Palermo (UNIPA) in Italia ha analizzato le conclusioni di nove studi [21], molti dei quali hanno controllato i fattori legati allo stile di vita, tra cui reddito, istruzione, fumo, alcol e pressione alta. I risultati hanno mostrato che la vaccinazione antinfluenzale era associata a una riduzione del 29% del rischio di demenza; inoltre, è stata riscontrata una correlazione tra la dose di vaccino e l'incidenza della demenza.

Gli esperti medici che lavorano per prevenire il morbo di Alzheimer attraverso i vaccini sono ottimisti. Weinberg è attivo in prima linea nella ricerca. Collabora con il dott. Steven Arnold e la dott.ssa Denise Faustman per raccogliere campioni di liquido cerebrospinale che circonda il sistema nervoso centrale di soggetti vaccinati o meno. Il loro obiettivo è verificare se gli effetti dell'allenamento immunitario innescati dal vaccino possano raggiungere il cervello. "Dopo la vaccinazione con BCG, queste cellule immunitarie hanno risposto in modo più vigoroso al patogeno", ha affermato Weinberg.

Secondo le statistiche pubblicate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità nel 2023, attualmente nel mondo sono più di 55 milioni le persone affette da demenza; la forma più diffusa è l'Alzheimer, che potrebbe rappresentare dal 60% al 70% dei pazienti. [22] Se i vaccini potessero svolgere un ruolo nel trattamento della malattia di Alzheimer, ciò rappresenterebbe un grande beneficio.

Più di 100 anni fa, la scoperta di Calmette e Gering sulle patatine fritte permise all'umanità di sconfiggere una terribile malattia che un tempo mieteva vittime impunemente; Più di 100 anni dopo, se l'inaspettata connessione tra BCG e morbo di Alzheimer vincerà un'altra battaglia, realtà o illusione, alla fine la scienza fornirà la risposta.

Riferimenti

[1] https://www.msdmanuals.cn/professional/neurologic-disorders/delirium-and-demenza/alzheimer-disease

[2] https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1010929

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jmv.1890330403

[4] https://content.iospress.com/articles/journal-of-alzheimers-disease/jad171133

[5] https://www.alzcn.com/CN/10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001

[6] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627318305269

[7] https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/drug-trials-snapshots-aduhelm

[8] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval

[9] https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2212948

[10] https://www.mdpi.com/2076-393X/11/1/121

[11] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31139-9?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420311399%3Fshowall%3Dtrue

[12] https://www.mdpi.com/2072-6694/14/13/3073

[13] https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2008410117

[14] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S096999611730030X?via%3Dihub

[15] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0224433

[16] https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2805030

[17] https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2023.1243588/full

[18] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-demenza-bcg

[19] https://www.mdpi.com/2076-2607/10/2/424

[20] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0264410X21010793

[21] https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1568163721002816

[22] https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/demenza

[23] https://www.theguardian.com/society/2024/feb/25/is-the-100-year-old-tb-vaccine-a-new-secret-weapon-against-alzheimers-demenza-bcg

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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