Un "buco" può sciogliere un iceberg?

Nel 2014, il giocatore di baseball americano Pete Frates ha lanciato la "Ice Bucket Challenge", a cui hanno aderito molti grandi nomi dello sport, della tecnologia e dell'intrattenimento, e la cui influenza si è rapidamente diffusa in tutto il mondo. L'evento ha lo scopo di raccogliere fondi per la ricerca sulla SLA e di sensibilizzare l'opinione pubblica su questa malattia.

Sfida del secchio di ghiaccio

(Fonte foto: galleria fotografica veer)

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA) è anche nota come "malattia di Lou Gestational Freezing" perché le persone affette da questa malattia hanno la sensazione che il loro corpo si stia gradualmente congelando: oggi possono essere le dita, domani le braccia e infine si estende alle gambe, al busto e persino ai muscoli della gola e a quelli respiratori... Tali pazienti sono comunemente noti come "persone affette da Lou Gestational Freezing". Sebbene i sintomi siano evidenti, la causa esatta della malattia non è ancora chiara. Questa malattia è considerata una delle "cinque malattie incurabili al mondo" dall'Organizzazione Mondiale della Sanità, insieme al cancro, all'AIDS, alla leucemia e all'artrite reumatoide.

SLA

(Fonte foto: galleria fotografica veer)

La SLA è una malattia neurodegenerativa che si manifesta negli adulti e progredisce rapidamente. La caratteristica più evidente è la degenerazione e la morte dei motoneuroni superiori e inferiori. I motoneuroni superiori collegano il cervello al midollo spinale, mentre i motoneuroni inferiori collegano i motoneuroni superiori della colonna vertebrale ai muscoli del corpo. I motoneuroni sono cellule responsabili della contrazione muscolare volontaria e sono coinvolti principalmente nel movimento e in importanti funzioni fisiologiche come la deglutizione, la vocalizzazione e la respirazione. La degenerazione di entrambi fa sì che i muscoli da essi controllati diventino gradualmente deboli e atrofizzati.

Un paziente affetto da SLA ha descritto le sue condizioni fisiche in questo modo: aveva bisogno di qualcuno che lo aiutasse a percorrere i 5 metri che separano l'altezza dal bagno, la sua capacità di deglutire e tossire catarro era peggiorata, la sua respirazione aveva iniziato ad avere difficoltà, aveva dovuto indossare un respiratore tutta la notte e le sue funzioni corporee generali erano diminuite. Questo potrebbe essere il momento più disperato per i malati di SLA: perdono gradualmente il controllo del loro corpo, ma non sono in grado di fare nulla.

Poiché al momento la SLA non può essere curata, esistono farmaci in grado di alleviarne i sintomi?

Parte 1

Due farmaci approvati per uso clinico

Attualmente sono solo due i farmaci approvati per il trattamento della SLA: Rilutek ed Edaravone.

Il principio attivo del Rilutide è il riluzolo, che può bloccare i canali ionici del sodio ed è un inibitore del glutammato (in genere si ritiene che un eccesso di glutammato possa essere neurotossico e molti pazienti affetti da SLA presentano livelli anormalmente elevati di glutammato nel loro organismo). Questo farmaco può controllare il contenuto di glutammato nelle cellule nervose e potrebbe essere efficace contro la SLA, ma il suo meccanismo terapeutico specifico non è stato ancora determinato.

L'edaravone è attualmente utilizzato principalmente per le malattie cerebrovascolari, per eliminare i radicali liberi prodotti nelle cellule dopo l'ischemia e proteggere i vasi sanguigni, ma il suo meccanismo di azione per il trattamento della SLA non è ancora chiaro.

I due farmaci, Riruta ed Edaravone, possono solo prolungare la sopravvivenza dei pazienti affetti da SLA e devono essere utilizzati nelle fasi iniziali della malattia. Non hanno alcun effetto terapeutico sui pazienti nelle fasi avanzate. I pazienti affetti da SLA hanno ancora bisogno di farmaci più efficaci per salvarli. Gli scienziati hanno continuato a studiare lo sviluppo di farmaci per la cura della SLA.

Trattamento della SLA

(Fonte foto: galleria fotografica veer)

Parte 2

Nuovi progressi nella ricerca sulla patogenesi della SLA

Perché è così difficile sviluppare farmaci per la SLA? Ciò è dovuto principalmente alla complessità del meccanismo patologico della SLA.

Il meccanismo patologico della SLA coinvolge molteplici tipi di cellule e percorsi molecolari. I problemi principali includono mutazioni genetiche, aggregazione proteica, neuroinfiammazione, squilibrio dei canali ionici e dei neurotrasmettitori, disturbi del trasporto assonale, disfunzione mitocondriale, metabolismo anomalo dell'RNA e interruzione della comunicazione intercellulare. Questi meccanismi interagiscono tra loro, portando alla progressiva degenerazione e morte dei neuroni.

Tra questi, il meccanismo dello squilibrio dei canali ionici e dei neurotrasmettitori si riferisce all'aumento anomalo dell'eccitabilità cellulare causato dallo squilibrio dell'omeostasi degli ioni calcio e dall'aumento del glutammato, che innesca la morte cellulare.

Alla luce di questa situazione, è particolarmente importante rafforzare la ricerca sul meccanismo patologico della SLA.

Nel maggio 2023, i ricercatori dello Shanghai Institute of Materia Medica dell'Accademia cinese delle scienze hanno condotto una nuova ricerca sul meccanismo di influenza dello squilibrio dei canali ionici e dei neurotrasmettitori. I ricercatori hanno scoperto un canale anionico CLCC1 situato all'interno delle cellule che favorisce il rilascio di ioni calcio e regola l'equilibrio ionico. La perdita della funzione del CLCC1 interrompe l'omeostasi ionica nelle cellule e innesca alterazioni patologiche associate alla SLA, pertanto potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio farmacologico.

I ricercatori hanno sequenziato i genomi di 670 pazienti affetti da SLA sporadica e di 1.910 soggetti di controllo (persone sane). Hanno trovato otto mutazioni genetiche correlate al CLCC1 nelle sequenze geniche dei pazienti. Queste mutazioni hanno compromesso il rilascio di ioni calcio del canale CLCC1.

Inoltre, i ricercatori hanno riscontrato un accumulo di proteine ​​mal ripiegate nel cervello e nel midollo spinale di questi topi mutanti, il che è coerente con i cambiamenti patologici presenti nei pazienti affetti da SLA. Nei motoneuroni spinali positivi alla colina acetil transferasi (ChAT) del topo, l'inibizione di CLCC1 ha portato a inclusioni ubiquitinate e alla dislocazione di TDP-43 (proteina legante il DNA TAR-43), che sono caratteristiche patologiche distintive della SLA e della perdita dei motoneuroni.

Pertanto, questo studio ha rivelato che il danno al CLCC1, un "piccolo poro" situato nei mitocondri, potrebbe essere alla base delle cause di molte malattie neurodegenerative, in particolare una delle cause più importanti della SLA. Se si scoprisse un farmaco in grado di potenziare questo canale nelle cellule dei pazienti affetti da SLA, si potrebbe sviluppare un nuovo farmaco per la cura della SLA.

Riferimenti:

Guo L, Mao Q, He J, Liu X, Piao

Autore: Zhan Li (Istituto di Materia Medica di Shanghai, Accademia Cinese delle Scienze)

Produttore: China Science Expo

Questo articolo rappresenta solo il punto di vista dell'autore e non rappresenta la posizione di China Science Expo