Alta incidenza tra le giovani donne! Come curare il lupus eritematoso, il “tumore immortale”?

Di recente, il lupus eritematoso sistemico (LES) è diventato una malattia molto discussa e il termine #Le giovani donne sono ad alto rischio di lupus eritematoso# è addirittura entrato nella top 5 delle ricerche più gettonate. Perché le donne giovani sono più vulnerabili alla malattia? Poiché le donne hanno livelli di estrogeni più elevati, in particolar modo le donne in età fertile, sia gli estrogeni che la prolattina aumenteranno e un'eccessiva secrezione di estrogeni stimolerà i macrofagi a secernere troppi fattori antinfiammatori, che attiveranno ulteriormente le cellule B, portando a un aumento degli autoanticorpi, rendendo più probabile l'insorgenza di malattie autoimmuni. Pertanto, l'incidenza del LES nelle donne è 10 volte superiore a quella negli uomini.

Il LES è una malattia autoimmune sistemica le cui principali caratteristiche cliniche sono il coinvolgimento di più sistemi e organi in tutto il corpo, ripetute ricadute e remissioni e la presenza di un gran numero di autoanticorpi nell'organismo. Se non viene curata in tempo, provoca danni irreversibili agli organi interessati e, nel tempo, porta alla morte del paziente. Studi hanno dimostrato che il tasso di sopravvivenza a cinque anni dei pazienti affetti da LES è aumentato dal 50%-60% negli anni '50 a oltre il 90% negli anni '90, per poi stabilizzarsi gradualmente dal 2008 al 2016. Il LES si è trasformato da una malattia acuta e altamente fatale a una malattia cronica e controllabile, il che è strettamente correlato alla maggiore consapevolezza e attenzione rivolta al LES da parte di medici e pazienti.

Attualmente, i principali metodi di trattamento clinico del LES includono la terapia farmacologica, la terapia adiuvante mediante plasmaferesi o immunoadsorbimento e l'adattamento dello stile di vita. In questo articolo, a beneficio dei lettori, vengono riepilogati i farmaci attualmente raccomandati per il trattamento del LES.

Trattamento della medicina occidentale

Attualmente, la medicina occidentale per il trattamento del LES comprende principalmente quattro categorie: ormoni, idrossiclorochina, immunosoppressori e agenti biologici. I metodi di utilizzo specifici sono i seguenti.

1. Ormoni

Gli ormoni sono i farmaci fondamentali per il controllo del LES. Un piano di trattamento ormonale personalizzato deve essere formulato in base all'attività della malattia e al tipo e alla gravità degli organi interessati. Il dosaggio e l'uso devono essere adattati in base all'attività della malattia, alla durata del trattamento e alle reazioni avverse degli ormoni.

•Per i pazienti con LES lievemente attivo, quando l'idrossiclorochina o i farmaci antinfiammatori non steroidei sono inefficaci, possono essere presi in considerazione steroidi a basso dosaggio (≤10 mg/die di prednisone o dosi equivalenti di altri steroidi).

• I pazienti con LES moderatamente attivo possono essere trattati con ormoni [0,5~1 mg/(kg·d) o dosi equivalenti di altri ormoni] combinati con immunosoppressori.

•Per i pazienti con LES gravemente attivo, possono essere utilizzati per il trattamento ormoni [≥1 mg/(kg·d) di prednisone o dosi equivalenti di altri ormoni] combinati con immunosoppressori. Una volta stabilizzata la situazione, il dosaggio dell'ormone può essere regolato in modo appropriato.

•I pazienti affetti da LES con crisi di lupus possono essere trattati con impulsi ormonali combinati con immunosoppressori.

2. Idrossiclorochina

Le nuove linee guida terapeutiche raccomandano l'idrossiclorochina per tutti i pazienti affetti da LES, ad eccezione di quelli con controindicazioni. Il trattamento del LES con idrossiclorochina è utile per controllare la malattia, migliorare i sintomi della nefrite lupica e del lupus neurologico, ridurre le recidive e aumentare i tassi di sopravvivenza. L'uso a lungo termine dell'idrossiclorochina nei pazienti affetti da LES può ridurre l'attività della malattia, diminuire il rischio di danni agli organi e trombosi, migliorare il profilo lipidico del sangue e aumentare il tasso di sopravvivenza. L'idrossiclorochina è relativamente sicura e generalmente è raccomandata per l'uso a lungo termine nei pazienti affetti da lupus, a meno che non vi siano controindicazioni.

Sebbene alcuni studi abbiano dimostrato che le reazioni avverse dell'idrossiclorochina sono lievi quando la dose di trattamento è inferiore a 5 mg/(kg∙d), la maggior parte degli studi ritiene che la dose efficace di idrossiclorochina per il trattamento del lupus sia di 6,5 mg/(kg∙d), quindi l'efficacia clinica di dosi inferiori di idrossiclorochina necessita ancora di ulteriori verifiche. In sintesi, le raccomandazioni aggiornate della Lega europea contro i reumatismi per il trattamento del LES nel 2019 suggeriscono che l'idrossiclorochina dovrebbe essere utilizzata alla dose di 6,5 mg/(kg∙d) durante la fase di remissione indotta del LES e che la dose di idrossiclorochina può essere considerata ridotta durante la fase di trattamento di mantenimento.

Tuttavia, poiché l'idrossiclorochina è tossica per gli occhi, si consiglia ai pazienti che assumono idrossiclorochina di sottoporsi a una valutazione del rischio correlato agli occhi: ai pazienti ad alto rischio si consiglia di sottoporsi a un esame della vista una volta all'anno, mentre ai pazienti a basso rischio si consiglia di sottoporsi a un esame della vista una volta all'anno a partire dal quinto anno di terapia.

3. Immunosoppressori

L'uso di immunosoppressori può ridurre l'uso cumulativo di ormoni e prevenire la recidiva della malattia. Nei pazienti affetti da LES refrattario (trattamento inefficace con la terapia convenzionale) o recidivante, l'uso di immunosoppressori può ridurre l'uso di ormoni, controllare l'attività della malattia e migliorare il tasso di remissione clinica. Nei pazienti affetti da LES con coinvolgimento degli organi, è necessario selezionare gli immunosoppressori appropriati sulla base di considerazioni approfondite delle manifestazioni cliniche del paziente, dei requisiti di fertilità, della sicurezza del farmaco e dei costi.

Gli immunosoppressori più comuni sono: micofenolato mofetile, ciclofosfamide, leflunomide, azatioprina, tacrolimus, ciclosporina e metotrexato.

(1) Micofenolato mofetile: adatto principalmente ai pazienti con LES da moderato a grave.

Vantaggi: nei pazienti affetti da nefrite lupica da moderata a grave, il micofenolato mofetile rappresenta un trattamento efficace durante le fasi di induzione e mantenimento e riduce il tasso di ricadute.

Reazioni avverse comuni e importanti: la reazione avversa più comune è il disturbo gastrointestinale. Alcuni pazienti possono sviluppare infezioni, soppressione del midollo osseo e danni al fegato. A causa della sua teratogenicità, le pazienti che assumono questo farmaco e desiderano una gravidanza non devono tentare di rimanere incinte prima che siano trascorse almeno 6 settimane dalla sospensione del farmaco.

(2) Ciclofosfamide: è adatto principalmente ai pazienti con nefrite lupica da moderata a grave, lupus neuropsichiatrico e LES con trombocitopenia immune.

Vantaggi: è efficace sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento del trattamento dei pazienti affetti da nefrite lupica da moderata a grave, ed è un immunosoppressore efficace per il trattamento del LES che coinvolge il sistema nervoso e il sistema sanguigno.

Reazioni avverse comuni e importanti: le reazioni avverse comuni includono disturbi gastrointestinali, come nausea, vomito, ecc. Le principali reazioni avverse sono danni al fegato e soppressione del midollo osseo. L'uso prolungato e a dosi elevate aumenta il rischio di tumori. Presenta una chiara tossicità riproduttiva e teratogenicità. Si consiglia di sospendere l'uso da 1 a 3 mesi prima della gravidanza.

(3) Leflunomide: Adatto principalmente ai pazienti con nefrite lupica proliferativa.

Vantaggi: efficace contro la nefrite lupica proliferativa e ben tollerato.

Reazioni avverse comuni e importanti: la leflunomide può causare danni al fegato, ipertensione, leucopenia, infezioni e alcune complicazioni. Poiché negli studi sugli animali sono stati riscontrati effetti teratogeni, si raccomanda di eliminare completamente il farmaco prima di iniziare una gravidanza.

(4) Metotrexato: adatto principalmente ai pazienti con LES da lieve a moderato senza coinvolgimento renale.

Vantaggi: Ha una buona efficacia nel migliorare la pelle, l'infiammazione delle articolazioni e le condizioni generali dei pazienti affetti da LES.

Reazioni avverse comuni e importanti: la reazione avversa più importante è il disturbo gastrointestinale, come nausea e vomito. Sono più comuni le anomalie del sistema sanguigno, come anemia, leucopenia e danni al fegato. A causa del suo effetto teratogeno, si raccomanda di interromperne l'uso da 1 a 3 mesi prima della gravidanza.

(5) Tacrolimus: Adatto principalmente ai pazienti con nefrite lupica proliferativa, nefrite lupica refrattaria e LES con trombocitopenia immune.

Vantaggi: è efficace sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento della nefrite lupica e può ridurre il tasso di recidiva. Può essere utilizzato per trattare la nefrite lupica refrattaria, in particolare quella in cui la proteinuria è il sintomo principale. Il tacrolimus è associato a un rischio inferiore di infezioni gravi rispetto ad altri immunosoppressori o glucocorticoidi.

Reazioni avverse comuni e importanti: le reazioni avverse comuni sono disturbi gastrointestinali. In alcuni pazienti potrebbero verificarsi danni ai reni e al fegato. I pazienti con funzionalità epatica compromessa devono ridurre il dosaggio di tacrolimus. Durante la terapia farmacologica è necessario monitorare la tossicità renale, la glicemia e la pressione sanguigna.

(6) Ciclosporina: indicata principalmente per pazienti con nefrite lupica e LES con trombocitopenia immune.

Vantaggi: la ciclosporina, combinata con altri immunosoppressori, può essere utilizzata per la nefrite lupica, che risulta inefficace con il trattamento standard, e può alleviare i danni al sistema sanguigno.

Reazioni avverse comuni e importanti: le principali reazioni avverse sono compromissione renale, aumento della pressione sanguigna e infezione.

(7) Azatioprina: adatta principalmente ai pazienti con LES moderato.

Vantaggi: Utilizzato per il trattamento di mantenimento del LES. È più sicuro durante la gravidanza e presenta una minore incidenza di infezioni gravi.

Reazioni avverse comuni e importanti: le principali reazioni avverse sono la soppressione del midollo osseo e il danno epatico; inoltre, è necessario rilevare l'attività della tiopurina metiltransferasi.

4. Agenti biologici

Nei pazienti affetti da LES che non hanno risposto bene al trattamento convenzionale o hanno avuto una recidiva, l'uso di agenti biologici può aumentare significativamente i tassi di remissione completa e parziale dei pazienti, ridurre l'attività della malattia, il tasso di recidiva e ridurre la quantità di ormoni utilizzati. Quando si utilizzano farmaci biologici, è necessario selezionare quelli appropriati in base a fattori quali la sicurezza del farmaco e il costo.

(1) Belimumab

Vantaggi: può migliorare gli indicatori sierologici dei pazienti, ridurre il rischio di recidiva grave e ridurre il dosaggio degli ormoni. Può essere preso in considerazione per i pazienti la cui malattia non è ben controllata dagli attuali trattamenti convenzionali.

Reazioni avverse comuni: infezione, mal di testa e nausea.

(2) Rituximab (questo farmaco non è stato approvato dalla Food and Drug Administration del mio paese)

Vantaggi: nei pazienti affetti da nefrite lupica refrattaria e coinvolgimento del sistema sanguigno, può controllare la malattia e ridurre il dosaggio degli ormoni.

Reazioni avverse comuni: tra cui infezione, reazione all'infusione, ecc.

Metodo di trattamento della medicina cinese

Oltre alle prescrizioni, per trattare il LES sono stati utilizzati anche i glicosidi di tripterygium wilfordii, i glucosidi totali di peonia bianca, la diidroartemisinina, il triossido di arsenico, ecc. Il Tripterygium wilfordii è un farmaco antireumatico unico nel mio Paese. L'estratto di Tripterygium wilfordii ha effetti antinfiammatori, analgesici e immunosoppressori e nel mio Paese viene utilizzato per curare i reumatismi da centinaia di anni. I glicosidi di Tripterygium wilfordii sono un componente misto degli estratti di Tripterygium wilfordii e rappresentano attualmente il farmaco più efficace per il trattamento del LES.

I glicosidi di Tripterygium wilfordii sono comunemente usati per trattare le lesioni cutanee, mucose e articolari del LES. La dose abituale è di 10-20 mg, due o tre volte al giorno. Grazie ai suoi eccellenti effetti antinfiammatori e immunosoppressivi, può essere utilizzato anche per curare i pazienti affetti da LES con danni renali e ad altri organi. I glicosidi di Tripterygium wilfordii possono essere utilizzati da soli o in combinazione con altri immunosoppressori, a seconda dell'organo coinvolto e della gravità della malattia.

Tuttavia, i preparati di Tripterygium wilfordii possono causare disturbi gastrointestinali, dolori addominali e danni al fegato; possono anche causare soppressione del midollo osseo e leucopenia; la loro reazione avversa più importante è la tossicità gonadica, che inibisce la funzione gonadica di uomini e donne. Pertanto, i medici devono valutare attentamente l'uso di tali farmaci.

I glucosidi totali della peonia possono essere utilizzati nei pazienti affetti da LES con lesioni articolari. L'effetto dell'artemisinina è simile a quello dell'idrossiclorochina, pertanto può essere utilizzata anche per curare alcuni pazienti affetti da LES.

Trattamento farmacologico innovativo

Con l'applicazione clinica dei glucocorticoidi e dei nuovi immunosoppressori, la prognosi dei pazienti affetti da LES è migliorata in modo significativo, ma alcuni pazienti non rispondono ancora bene alla terapia. Tali pazienti vengono definiti affetti da LES refrattario, ovvero, dopo la terapia di induzione con glucocorticoidi ad alto dosaggio e molteplici farmaci citotossici, le loro condizioni continuano a non migliorare o addirittura peggiorano in termini di indicatori clinici e di laboratorio.

Negli ultimi anni, nell'esplorazione di nuovi metodi per il trattamento del LES, i ricercatori hanno scoperto che le cellule staminali mesenchimali (MSC) hanno un grande potenziale per il trattamento del LES. Le loro potenti proprietà di rigenerazione tissutale, inibizione dell'infiammazione e regolazione immunitaria possono colpire con precisione molteplici meccanismi patogenetici del LES, dimostrando un grande potenziale nel trattamento del LES (in particolare del LES refrattario). Può rallentare efficacemente la progressione della malattia e migliorare la qualità della vita del paziente.

Perché le cellule staminali hanno una proliferazione "illimitata", un potenziale di differenziazione multidirezionale e possiedono le caratteristiche di supporto emopoietico, regolazione immunitaria e autoreplicazione. Può essere utilizzato come cellula "seme" ideale per riparare i danni ai tessuti e agli organi causati da alterazioni patologiche. Gli esperti affermano che le MSC possono regolare il rilascio di fattori infiammatori, indurre tolleranza immunitaria e inibire le risposte autoimmuni attraverso vari percorsi per esercitare effetti terapeutici. Il trapianto di MSC per il trattamento del LES presenta i seguenti vantaggi:

① Il trapianto allogenico non provoca reazioni di rigetto e il tasso di successo del trapianto è elevato e sicuro;

② Non è richiesta alcuna mieloablazione prima del trapianto e non ci sono complicazioni come infezioni e morte;

③L'effetto terapeutico è buono e le MSC possono svolgere un ruolo a lungo termine dopo il trapianto.

Nel gennaio 2022 è stato pubblicato l'"Expert Consensus on Allogenic Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of Systemic Lupus Erythematosus" nel volume 26, numero 1 del "Chinese Journal of Rheumatology", fornendo una solida base per l'applicazione delle cellule staminali mesenchimali nel LES. Riepilogo del consenso: attualmente, più di 1.500 pazienti affetti da LES in tutto il mondo hanno ricevuto un trattamento con cellule staminali mesenchimali. Non sono stati osservati gravi effetti collaterali durante il trattamento del LES con cellule staminali mesenchimali e i pazienti lo tollerano bene; Il trattamento con cellule staminali mesenchimali ha notevolmente migliorato l'efficacia e la prognosi dei pazienti affetti da LES.

Negli ultimi anni, le cellule staminali mesenchimali sono state utilizzate nel trattamento del LES grazie alle loro potenti proprietà immunomodulatorie e sono stati registrati molti casi di successo. Il trapianto di cellule staminali può alleviare efficacemente i sintomi clinici del LES, controllare e ridurre la risposta autoimmune del paziente, migliorarne la qualità della vita e il tasso di sopravvivenza e offrire nuove opzioni ai pazienti.

Riferimenti: "Consenso degli esperti sulle cellule staminali mesenchimali allogeniche per il trattamento del lupus eritematoso sistemico (edizione 2022)" e "Linee guida per la diagnosi e il trattamento del lupus eritematoso sistemico in Cina"