Alla scoperta della radice del problema | Una sola iniezione di “anti-cancro” dal prezzo esorbitante può “eliminare tutte” le cellule cancerose? È vero o falso? Leggilo oggi stesso!

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Negli ultimi anni, è improvvisamente diventato popolare sul mercato un tipo di "iniezione antitumorale". Alcune persone credono che questa "iniezione antitumorale" possa curare tutti i tumori, mentre altri interpretano male la parola "anti" in iniezione antitumorale e pensano che questa iniezione possa prevenire il cancro proprio come un vaccino. Allo stesso tempo, l'elevato costo delle "iniezioni antitumorali" ha dato origine anche a varie truffe.

Quindi, in cosa consiste esattamente l'iniezione antitumorale? Le iniezioni antitumorali possono davvero curare tutti i tumori?

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Si può affermare che tutte le affermazioni di cui sopra sono causate da un malinteso sulle "iniezioni antitumorali". La vera identità dell'iniezione antitumorale è un nuovo metodo medico chiamato terapia CAR-T. Il principio della terapia CAR-T è quello di trasformare le nostre cellule T per aiutarci a uccidere le cellule tumorali. Sebbene la terapia CAR-T sia efficace per alcuni pazienti affetti da tumori del sangue, presenta ancora notevoli limiti e margini di miglioramento, e non è ancora un "farmaco magico" in grado di curare il cancro.

Lo schema mostra il meccanismo di funzionamento dell'iniezione antitumorale CAR-T. Fonte dell'immagine: wiki

La vera identità dell’“iniezione antitumorale” è la terapia CAR-T

La tanto pubblicizzata "iniezione antitumorale" in realtà si chiama CAR-T. CAR-T è l'abbreviazione di Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, che in cinese significa immunoterapia con recettore antigenico chimerico e cellule T.

Questo nome può sembrare confuso e sofisticato, ma non preoccuparti, te lo spiegheremo uno per uno. Questa terapia può essere suddivisa in tre parti: recettore antigenico chimerico, cellule T e immunoterapia.

Diamo un'occhiata passo dopo passo, partendo da dietro e arrivando in avanti.

La prima cosa che possiamo vedere è che si tratta di un'immunoterapia. Per il cancro, le strategie di trattamento tradizionali includono radioterapia, chemioterapia, chirurgia, ecc. Ma immagino che potresti anche pensare: il nostro corpo umano non ha immunità? Normalmente molte malattie vengono combattute tramite il sistema immunitario. Poiché i tumori sono una malattia, non esiste immunità contro i tumori? L'immunoterapia sfrutta questo meccanismo di base. Tuttavia, l'immunità umana è molto complessa. Comprende sia l'immunità aspecifica che l'immunità specifica, quest'ultima a sua volta suddivisa in immunità umorale e immunità cellulare. Quindi, nella lotta contro i tumori, quale tipo di immunità merita maggiore attenzione?

Così è apparsa la seconda parola chiave: cellula T (T-Cell). I linfociti T sono un tipo di cellula immunitaria umana che ha origine nel midollo osseo, ma si differenzia e matura nel timo (il nome linfociti T deriva dalla prima lettera della parola timo). Le cellule T possono esercitare funzioni immunitarie negli organi e nei tessuti immunitari di tutto il corpo attraverso la circolazione linfatica e sanguigna.

Le cellule T svolgono un ruolo chiave nella tumorigenesi. Sono in grado di riconoscere in modo specifico gli antigeni espressi dai tumori e di rispondere ad essi, ottenendo così l'eliminazione del tumore. Ad esempio, le cellule T CD8+ possono uccidere direttamente le cellule tumorali, mentre l'interferone gamma (IFN-γ) e la globulina specifica dell'antigene tumorale (IgG) secrete dalle cellule T CD4+ possono anch'esse eliminare i tumori.

Cellule T e tumori, fonte: [1]

Se è così, perché ci ammaliamo ancora di cancro? Questo ci porta a una speciale capacità dei tumori: dopo un'evoluzione adattiva a lungo termine, si sono camuffati, il che ha permesso loro di indebolire il sistema immunitario o addirittura di sfuggirgli. Di conseguenza, l'organismo ignora la presenza del tumore e il cancro si sviluppa.

Sono molteplici i fattori che influenzano la relazione tra tumori e immunità. Fonte dell'immagine: Wikipedia

cosa fare? È possibile modificare le cellule T affinché tornino a funzionare?

Questa è la terza parola chiave: recettore dell'antigene chimerico, da cui deriva l'abbreviazione CAR. Questa è una strategia di modifica. Attraverso strategie di modifica genetica, il CAR può fondere materiali genetici come domini di riconoscimento di antigeni specifici, regioni cerniera, regioni transmembrana e regioni di attivazione del segnale co-stimolatorio con le cellule T, un processo chiamato chimerismo.

La struttura del CAR-T, documento sorgente [2]

Le cellule T trasformate in questo modo vengono chiamate CAR-T. Questo nuovo tipo di cellula T non verrà più confusa dal tumore e potrà colpire direttamente e uccidere le cellule tumorali, rendendo possibile l'immunoterapia.

Da ciò possiamo dedurre che le cellule T sono la forza principale nel combattere i tumori, ma i tumori mascherano e passivano l'immunità rendendo le cellule T inefficaci. Per questo motivo, trasformiamo le cellule T attraverso una serie di operazioni per consentirle di tornare a funzionare e uccidere i tumori. Questa è la terapia CAR-T.

CAR-T non è una semplice iniezione.

È un'operazione molto complicata

In realtà, il funzionamento del CAR-T è molto complicato e comprende almeno i seguenti passaggi:

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Rilevamento del bersaglio terapeutico

La terapia CAR-T deve prima sottoporre i pazienti a screening. Non tutti i tumori sono idonei al trattamento con CAR-T. Attualmente, il CAR-T approvato nel mio Paese è destinato principalmente al linfoma a grandi cellule B. Nel mio Paese altri tumori non possono essere trattati con la terapia CAR-T. Tumori diversi esprimono anche antigeni diversi, pertanto sono necessari test sui tessuti tumorali e test genetici per determinare gli obiettivi del trattamento.

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Raccolta delle cellule T

Sebbene attualmente sia in uso la pratica di utilizzare cellule T universali, in genere vengono selezionate le cellule T del paziente stesso.

Questa fase richiede il prelievo del sangue dal paziente e l'utilizzo di strumenti e attrezzature speciali per separare le cellule presenti nel sangue. Per prima cosa, le cellule immunitarie vengono separate dal sangue, poi i linfociti T vengono separati dalle cellule immunitarie.

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Preparazione delle cellule CAR-T

Le cellule T vengono inviate al laboratorio corrispondente per una speciale modifica, ovvero l'aggiunta di CAR alle cellule T. Questa fase ha requisiti molto elevati e deve essere eseguita in un laboratorio GMP. Vettori virali come i vettori lentivirus e retrovirus vengono utilizzati per integrare la molecola CAR nel genoma delle cellule T per ottenere un'espressione stabile. Questo processo richiede anche il controllo di qualità del CAR-T, come il problema dell'inserimento casuale del gene e se il CAR-T può essere amplificato efficacemente in vitro.

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Reinfusione delle cellule CAR-T

A questo punto, la cellula CAR-T dovrebbe essere reinfusa, ma si tratta di un passaggio tutt'altro che semplice.

Innanzitutto, il paziente deve sottoporsi a determinati trattamenti, come la chemioterapia "limfa-cleaning", che rimuove principalmente altri linfociti, elimina i fattori immunosoppressori e crea le condizioni affinché le cellule CAR-T possano funzionare.

Il passo successivo è la reinfusione del CAR-T, che avviene tramite flebo attraverso un dispositivo per trasfusione di sangue o un dispositivo di infusione.

Fasi operative del CAR-T, fonte NIH

Da ciò si evince che il funzionamento del CAR-T è molto complicato e richiede la collaborazione di attrezzature professionali, personale medico specializzato e ricercatori scientifici. Inoltre, l'intero processo richiede anche la preparazione e la coltura delle cellule CAR-T, un'operazione che richiede molto tempo.

Quindi, la terapia CAR-T è efficace?

Attualmente, la terapia CAR-T ha un effetto significativo nel trattamento delle neoplasie ematologiche. Studi hanno dimostrato che dopo l'uso di CAR-T, il tasso di remissione completa dei pazienti con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL) ha raggiunto il 60%, il tasso di remissione totale ha raggiunto l'80% e il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a 6 mesi è stato dell'80%. Le cellule CAR-T possono rimanere nell'organismo per molto tempo. Studi hanno dimostrato che il tempo medio di rilevamento delle cellule CAR-T nei campioni di sangue periferico può arrivare fino a 168 giorni.

Questi dati dimostrano l'eccellente effetto terapeutico delle cellule CAR-T e rendono l'immunoterapia una strategia praticabile per combattere i tumori. Attualmente, molti Paesi hanno approvato la terapia CAR-T e anche il mio Paese ha approvato tre terapie CAR-T, due per il linfoma a grandi cellule B e una per il mieloma multiplo.

Ma la tecnologia CAR-T può davvero curare il cancro?

La terapia CAR-T è davvero una panacea?

La risposta è no.

C'è ancora molto spazio per migliorare la tecnologia CAR-T

Innanzitutto, come la maggior parte dei trattamenti medici, anche la terapia CAR-T ha degli effetti collaterali.

La CAR-T presenta una tossicità significativa, che comprende la grave sindrome da rilascio di citochine (CRS) e la sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS). Spesso sono correlati all'immunità. Ad esempio, la CRS è correlata a varie citochine come IL-6 e IL-1. Se questi fattori aumentano in modo irragionevole, si innesca un'ulteriore tempesta di citochine con gravi effetti sui pazienti.

Pertanto, dopo la trasfusione CAR-T, i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione e le reazioni avverse devono essere trattate tempestivamente.

Infatti, le reazioni tossiche durante il trattamento con CAR-T sono molto comuni. Molti studi hanno evidenziato che l'incidenza della CRS e della neurotossicità (NT) nel trattamento CAR-T non è bassa.

Fonte dell'immagine: [3]

In secondo luogo, la tecnologia CAR-T ha un certo grado di adattabilità.

Nell'articolo precedente, quando abbiamo introdotto il principio CAR-T, abbiamo sottolineato che il CAR-T utilizza le cellule T per l'immunità e che spesso le cellule T riconoscono i tumori attraverso i recettori sulla superficie cellulare per l'eliminazione. Pertanto, la gamma di tumori idonei al trattamento CAR-T è in una certa misura limitata. L'ambito del trattamento CAR-T attualmente approvato comprende la leucemia linfoblastica acuta a cellule B, il linfoma a cellule B, il linfoma follicolare, il mieloma multiplo e altri tumori, tutti tumori del sangue.

I tumori più comuni, come il tumore ai polmoni, allo stomaco, al fegato, al pancreas, ecc., sono generalmente chiamati tumori solidi. Poiché questi tumori esprimono raramente un antigene tumore-specifico, comporteranno un'ulteriore tossicità del trattamento tumorale mirato. Inoltre, i tessuti tumorali solidi formano numerose barriere che impediscono alle cellule CAR-T di avvicinarsi ai tumori. Inoltre, anche il microambiente dei tumori solidi può influenzare le cellule CAR-T. Questi fattori limitano l'applicazione delle CAR-T nei tumori solidi.

Inoltre, la terapia CAR-T non è sempre in grado di curare il cancro al 100%. Infatti, anche la recidiva del tumore rappresenta una sfida per il trattamento CAR-T. Secondo le statistiche, la probabilità di recidiva nei pazienti un anno dopo aver ricevuto il trattamento CAR-T è pari al 30%-50%, il che potrebbe essere correlato all'esaurimento delle cellule CAR-T nell'organismo del paziente.

Tuttavia, sono in corso miglioramenti alla tecnologia CAR-T.

▶ Da un lato, negli ultimi anni il campo di applicazione della terapia CAR-T si è ampliato.

La terapia CAR-T tradizionale è applicabile principalmente ai tumori del sangue e del sistema linfatico e non è ancora stata approvata clinicamente per i tumori solidi. Inoltre, relativamente a. Tuttavia, negli ultimi anni sono state condotte ricerche rilevanti sul trattamento dei tumori solidi, che attualmente mostrano un grande potenziale terapeutico.

Il potenziale applicativo del CAR-T è molto più ampio. Grazie alle sue caratteristiche immunitarie, il CAR-T non è applicabile solo ai tumori: anche altre malattie possono essere curate con il CAR-T. Ad esempio, la terapia CAR-T per il lupus eritematoso sistemico ha ottenuto l'approvazione implicita per le sperimentazioni cliniche.

▶ D'altro canto, è in corso anche il potenziamento dell'efficacia dei CAR-T.

Per aumentare la proliferazione e la persistenza delle cellule CAR-T e ritardare l'esaurimento delle cellule T, i ricercatori hanno modificato le molecole CAR per potenziare i loro domini di stimolazione del segnale intracellulare. La prima generazione di molecole CAR ha una struttura CD3ζ, che è il primo segnale per l'attivazione delle cellule T, ma ha scarsi effetti in vivo. Pertanto, il CAR di seconda generazione ha aggiunto molecole co-stimolatorie come CD28 e ICOS basate su CD3ζ. Il CAR di terza generazione contiene inoltre due domini co-stimolatori, che possono svolgere un ruolo in molteplici aspetti, dal metabolismo delle cellule T, al fenotipo, fino alla trasduzione del segnale a valle. Oggi, il CAR è giunto alla quarta generazione e ha capacità immunitarie antitumorali più forti.

Storia dello sviluppo della quarta generazione di CAR-T, documento originale [4]

Insomma

Possiamo vedere che l'"iniezione antitumorale" CAR-T non è onnipotente, ma ha un certo ambito di applicazione. Sebbene abbia dimostrato buoni effetti clinici sui tumori del sangue e del sistema linfatico, non è ancora efficace al 100%. Pertanto, nel trattamento del cancro, la chemioterapia, la chirurgia, la radioterapia e altri metodi rappresentano ancora le strategie più diffuse.

Autore: Li Lei, PhD in Biologia, Accademia Cinese delle Scienze

Revisore: Liu Yao, primario di oncologia ematologica, centro di oncologia ematologica, ospedale oncologico affiliato dell'università di Chongqing

letteratura:

[1]Waldman, Alex D., Jill M. Fritz e Michael J. Lenardo. "Una guida all'immunoterapia del cancro: dalla scienza di base delle cellule T alla pratica clinica." Nature Reviews Immunology 20, n. Italiano: 11 (2020): 651-668.

[2]Hughes-Parry, Hannah E., Ryan S. Cross e Misty R. Jenkins. "L'evoluzione dell'ingegneria proteica nella progettazione di cellule T recettoriali antigeniche chimeriche." Rivista internazionale di scienze molecolari 21, n. 1 (2019): 204.

[3]Sermer, David e Renier Brentjens. "Terapia con cellule CAR-T: avanti tutta." Oncologia ematologica 37 (2019): 95-100.

[4]cartZhang, Cheng, Jun Liu, Jiang F. Zhong e Xi Zhang. "Progettazione delle cellule car-t." Ricerca sui biomarcatori 5, n. 1 (2017): 1-6.

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