È solo uno spreco di soldi o è davvero efficace? Musk ha provato personalmente questo farmaco popolare

Le iniezioni per perdere peso sono una pratica popolare da un po' di tempo. Con la promozione di celebrità come Musk, è diventato persino difficile farsi un'iniezione e Internet è pieno di affermazioni secondo cui un'iniezione può aiutare a perdere cinque chili. Tutte queste iniezioni per la perdita di peso fanno riferimento agli analoghi del GLP-1 (noti anche come attivatori del recettore GLP-1), ma esistono molti tipi di tali farmaci. Lo stesso farmaco ha nomi diversi per indicare il diabete o la perdita di peso, e ci sono molti equivoci sui suoi effetti specifici sulla perdita di peso. L'articolo di oggi spiegherà in dettaglio i principi scientifici delle iniezioni per la perdita di peso sostenute da Musk.

Nell'ottobre 2022, Elon Musk ha annunciato pubblicamente su Twitter di aver utilizzato il farmaco dimagrante Wegovy

Scritto da Zhou Yebin (PhD, Università dell'Alabama a Birmingham)

01 L'origine della riduzione della glicemia nelle iniezioni per la perdita di peso

Le iniezioni per la perdita di peso disponibili sul mercato sono analoghi di un ormone naturale secreto dal corpo umano, il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1). Il GLP-1 è secreto dalle cellule intestinali. Si tratta di un peptide corto composto da 30 o 31 aminoacidi, i cui recettori sono ampiamente presenti nel corpo umano. Il GLP-1 si lega ai recettori GLP-1 presenti in diversi tessuti e organi e può produrre vari effetti di regolazione metabolica.

Nello sviluppo dei farmaci, il primo effetto notato del GLP-1 è la sua capacità di stimolare il pancreas a secernere insulina inibendo al contempo la produzione di glucagone, che è l'opposto dell'insulina. Questo effetto è un effetto "donato da Dio" al diabete di tipo 2. Quando il livello di zucchero nel sangue aumenta, l'organismo secerne insulina per abbassarlo e, in ultima analisi, mantenerlo stabile. Tuttavia, quando si trova ad affrontare la pressione di un livello elevato di zucchero nel sangue a lungo termine, il corpo non riesce a tenere il passo: l'insulina secreta non è sufficiente; oppure il corpo è "stanco" dell'insulina: la risposta di abbassamento della glicemia dopo aver visto l'insulina non è più netta. Ciò impedisce all'organismo di mantenere normali livelli di zucchero nel sangue, che è la causa principale del diabete di tipo 2.

L'attrazione e la pressione esercitate dal GLP-1 sull'insulina e sul glucagone rappresentano una vera benedizione per i pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rappresentano un valido candidato per il trattamento del diabete. Tuttavia, il GLP-1 naturale è molto instabile nel corpo umano e ha un'emivita molto breve, quindi non può essere trasformato direttamente in un medicinale: sia che venga assunto tramite iniezione o sotto forma di pillola, non riesce a stabilizzare lo zucchero nel sangue per lungo tempo.

Ciò offre alla ricerca e allo sviluppo medico moderni l'opportunità di dimostrare la propria abilità. Molte aziende farmaceutiche hanno utilizzato strutture simili al GLP-1 ma con caratteristiche migliorate, come la stabilità, per creare numerosi farmaci in grado di funzionare come il GLP-1, ovvero gli analoghi del GLP-1 o gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA). Questi farmaci hanno ottenuto buoni effetti terapeutici sul diabete di tipo 2. Inoltre, i farmaci GLP-1RA sono relativamente nuovi e molto più costosi di farmaci più vecchi, come la metformina, il cui brevetto è ormai scaduto da tempo. Negli ultimi anni sono diventati l'azienda più redditizia nel mercato dei farmaci per il diabete e molti dei loro prodotti sono stati soprannominati "Sugar Kings".

02 GLP-1RA può anche ridurre il peso

Il motivo per cui i farmaci GLP-1RA sono così popolari oggi non è sicuramente il risultato del loro lavoro onesto e coscienzioso nel campo del diabete di tipo 2: ciò di cui tutti parlano oggi è l'iniezione per la perdita di peso, non l'iniezione per abbassare la glicemia.

Come ha fatto allora il GLP-1RA a diventare un potente strumento per la perdita di peso? Il diabete di tipo 2 è una malattia metabolica (il diabete di tipo 1 è una malattia autoimmune) ed è spesso correlato a fattori quali l'obesità e la mancanza di esercizio fisico. Pertanto, i soggetti reclutati per le sperimentazioni cliniche sui farmaci per il diabete di tipo 2 sono spesso pazienti obesi, il che rende l'uso di farmaci ipoglicemizzanti un "sottoprodotto" dell'osservazione della "perdita di peso".

Tuttavia, questo non significa che i farmaci ipoglicemizzanti ti aiuteranno necessariamente a perdere peso. Infatti, molti farmaci contro il diabete possono causare un aumento di peso. Ad esempio, l'uso di insulina può portare ad un aumento di peso. Il motivo è che l'insulina abbassa il livello di zucchero nel sangue. Lo zucchero espulso dal sangue deve trovare un posto dove andare. Un modo è quello di immagazzinarlo sotto forma di grasso (l'insulina stessa può favorire la conversione dello zucchero in grasso nel metabolismo). Sarebbe ingiusto se non aumentassi di peso. Anche una classe di farmaci contro il diabete di tipo 2, le sulfoniluree, un tempo ampiamente utilizzate, ha un effetto di aumento di peso: ogni paziente aumenta in media di 4-5 chilogrammi. Per quanto riguarda la metformina, il farmaco di prima linea per il diabete di tipo 2, il suo effetto sul peso corporeo è nella media: non provoca aumento di peso, ma il suo effetto sulla perdita di peso è incoerente nei diversi studi. Alcuni studi non hanno alcun effetto, mentre altri ne hanno evidenziato un effetto lieve.

Tuttavia, i farmaci GLP-1RA sono molto diversi dai precedenti farmaci ipoglicemizzanti. Abbiamo detto che i recettori GLP-1 sono distribuiti in tutto il corpo e che il GLP-1 si lega ai recettori presenti su tessuti diversi, producendo effetti diversi. Nel pancreas può favorire la secrezione di insulina; nel cervello, può sopprimere l'appetito; nello stomaco, può inibire lo svuotamento gastrico. Gli ultimi due meccanismi possono ridurre l'apporto calorico. Non possono aiutarti a muovere le gambe, ma almeno possono impedirti di aprire bocca. Ciò costituisce la base meccanicistica per cui i farmaci GLP-1RA possono perdere peso.

Negli studi clinici sul diabete di tipo 2, diversi farmaci GLP-1RA hanno soddisfatto le aspettative: i gruppi trattati con il farmaco hanno mostrato diversi gradi di perdita di peso rispetto al gruppo di controllo. Ad esempio, l'attuale popolare iniezione dimagrante semaglutide, in uno studio clinico sul diabete di tipo 2 in cui i soggetti avevano un peso medio iniziale di circa 99,3 kg, ha comportato una dose di 1 mg a settimana con una perdita di peso media di 5,7 kg dopo 40 settimane.

03 Perché il GLP-1RA è diventato una star nella perdita di peso?

Diversi farmaci GLP-1RA hanno dimostrato effetti sulla perdita di peso negli studi clinici sul diabete di tipo 2. Alcuni farmaci, come il semaglutide, possono aiutare a perdere più di quattro chili in una volta sola. Ciò ha portato alcuni medici a utilizzare alcuni GLP-1RA off-label (ovvero al di fuori delle indicazioni terapeutiche approvate) per aiutare le persone a perdere peso o a controllarlo. Tuttavia, oggi alcuni GLP-1RA possono essere trasformati in iniezioni per la perdita di peso, non solo perché possono abbassare la glicemia.

Sebbene esistano innumerevoli prodotti per la salute e integratori alimentari che promettono di aiutare a perdere peso, ad esempio, il tè Pu'er era molto popolare perché veniva commercializzato come un tè che elimina i grassi. Ma è molto difficile realizzare un farmaco serio che possa ridurre efficacemente il peso, e questo rappresenta fondamentalmente un cimitero per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci. Ciò è dovuto in parte al fatto che non è facile dimostrarne l'efficacia e in parte al fatto che gli standard di sicurezza per i farmaci per la perdita di peso sono molto elevati.

L'obesità è un fattore di rischio elevato per molte malattie, tra cui le malattie cardiovascolari e il diabete. Anche alcuni tipi di cancro hanno un'incidenza più elevata nelle persone obese. Ma il problema è che affrontare il rischio di molteplici malattie non significa che la “grassezza” delle persone obese sia una malattia. Una persona obesa può essere sana e non avere alcuna malattia particolarmente urgente o pericolosa che richieda cure. Pertanto, i farmaci per la perdita di peso seria, cioè i farmaci che curano solo l'obesità, devono essere simili ai farmaci usati nelle persone sane e avere un fattore di sicurezza molto elevato. Nella storia dei farmaci per la perdita di peso si sono verificati incidenti gravi, come quello del fen-phen (fenfluramina/fentermina), che è stato ritirato dagli scaffali a causa di problemi di tossicità dopo essere stato lanciato sul mercato. Le aziende farmaceutiche e le agenzie di regolamentazione sono molto caute.

Oggi, quando si prendono in considerazione i farmaci GLP-1RA, l'attenzione si concentra sulla loro efficacia nel ridurre il peso. Infatti, le aziende farmaceutiche osano sviluppare questi farmaci come farmaci per la perdita di peso e le agenzie di regolamentazione come la FDA osano approvarli. Una cosa che non si può ignorare è che la sicurezza di questi farmaci è incredibilmente eccezionale.

I farmaci per il diabete richiedono in genere di prestare attenzione a un effetto collaterale: l'ipoglicemia. Le persone che usano l'insulina per curare il diabete spesso tengono a portata di mano caramelle e cioccolato nel caso in cui si verifichi un'ipoglicemia. Uno dei grandi vantaggi dei farmaci GLP-1RA è che non vi è alcun rischio di ipoglicemia se usati da soli. Sebbene il GLP-1 favorisca la secrezione di insulina, ciò avviene solo quando il livello di zucchero nel sangue è troppo alto. In altre parole, l'effetto ipoglicemizzante del GLP-1RA dipende dalla concentrazione di zucchero nel sangue. Se la concentrazione non è elevata, la glicemia non scenderà, evitando così la possibilità di provocare ipoglicemia.

Il farmaco dimagrante fen-phen menzionato sopra è stato ritirato dagli scaffali perché è tossico per il sistema cardiovascolare. Ci sono stati precedenti nella storia dello sviluppo di farmaci contro il diabete in cui si è scoperto che alcuni tiazolidinedioni aumentavano il rischio di malattie cardiovascolari dopo la loro commercializzazione. Considerati anche i problemi con i tiazolidinedioni, nel 2008 la FDA ha emesso direttamente un ordine restrittivo sui farmaci antidiabetici: i nuovi farmaci per il diabete non devono solo dimostrare la capacità di abbassare la glicemia, ma devono anche essere stati sottoposti a sperimentazioni cliniche per dimostrare che non aumentano il rischio di malattie cardiovascolari. Perché la FDA ha adottato misure così severe contro i farmaci antidiabetici? Poiché uno dei maggiori rischi dell'iperglicemia è l'aumento del rischio di malattie cardiovascolari, l'obiettivo principale dell'abbassamento della glicemia è quello di ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Se i farmaci ipoglicemizzanti aumentano il rischio di malattie cardiovascolari, che senso ha assumerli? Ecco perché la FDA attribuisce grande importanza all'aumento del rischio cardiovascolare dei farmaci ipoglicemizzanti.

Ciò significa che dopo il 2008, i farmaci contro il diabete hanno dovuto completare una sperimentazione clinica sulle malattie cardiovascolari prima di poter essere commercializzati negli Stati Uniti. Per confermare l'effetto ipoglicemizzante, questo studio ha richiesto un numero di soggetti molto più elevato rispetto allo studio clinico e ha richiesto più tempo. Molte aziende farmaceutiche hanno ridotto i loro investimenti nei farmaci antidiabetici a causa della crescente difficoltà nel loro sviluppo (la FDA ha aggiornato le normative in materia nel 2020 e non richiede più semplicemente la verifica del rischio cardiovascolare). D'altro canto, questa pignoleria ha reso i farmaci antidiabetici successivamente lanciati sul mercato estremamente fantastici (e sicuri). Ad esempio, i farmaci GLP-1RA non solo escludono la tossicità cardiovascolare come previsto dalle normative della FDA, ma mostrano anche un effetto protettivo nel ridurre il rischio di malattie cardiovascolari nei pazienti diabetici.

In sintesi, il GLP-1RA è un farmaco ipoglicemizzante che ha dimostrato di avere effetti protettivi cardiovascolari nei pazienti diabetici e non presenta alcun rischio di ipoglicemia se usato da solo. Grazie a queste solide basi di sicurezza, l'effetto dimagrante di questo tipo di farmaco può essere individuato e utilizzato per la ricerca e lo sviluppo nella direzione della perdita di peso.

04 Passare alla perdita di peso e fare un grande colpo

Quasi nessuno nega che perdere peso sia difficile, ma la difficoltà di realizzare un farmaco efficace per perdere peso non è inferiore a quella di perdere peso. L'orlistat, un farmaco comunemente usato per perdere peso, è un inibitore della lipasi in grado di inibire l'assorbimento dei grassi. È stato verificato in molteplici studi clinici che dopo un anno di utilizzo, i soggetti hanno perso 2-3 kg in più rispetto al gruppo di controllo. Bisogna sapere che i soggetti che assumono farmaci per dimagrire hanno spesso un BMI superiore a 30 e un peso di 100 kg è considerato nella media. A dire il vero, la differenza di 2-3 kg è visibile solo con una lente di ingrandimento.

In medicina esiste uno standard per la “perdita di peso clinicamente significativa”: una perdita di peso del 5%. Il 5% può non sembrare molto, ma è una montagna che molti farmaci per perdere peso non riescono a superare per la maggior parte dei pazienti obesi, anche con l'esercizio fisico e il controllo della dieta.

Il GLP-1RA in sé è molto sicuro e, negli studi clinici sul diabete di tipo 2, molti soggetti hanno ottenuto anche significativi effetti di perdita di peso. Per questo motivo, alcuni farmaci GLP-1RA con migliori effetti sulla perdita di peso hanno iniziato a essere impiegati nella perdita di peso, reclutando direttamente pazienti obesi senza diabete di tipo 2 per le sperimentazioni cliniche, per verificare se possono essere utilizzati come farmaci per la perdita di peso indipendentemente dal diabete.

Il primo farmaco ad essere testato per i suoi effetti sulla perdita di peso è stato il liraglutide, e i risultati sono stati sorprendenti. Uno studio clinico pubblicato su The Lancet nel 2009 ha dimostrato che i soggetti con un BMI di 30-40 a cui venivano somministrate iniezioni giornaliere di 1,2/1,8/2,4/3,0 mg di liraglutide (gruppi diversi) nel contesto di esercizio fisico e dieta controllata, hanno avuto una perdita di peso media di 4,8/5,5/6,3/7,2 kg in 20 settimane. Al contrario, il placebo ha determinato una perdita di peso di soli 2,8 kg, mentre l'orlistat sopra menzionato ha determinato una perdita di peso di 4,1 kg.

Inoltre, la percentuale di soggetti che hanno ottenuto una perdita di peso clinicamente significativa, ovvero una perdita di peso del 5%, è stata del 30% nel gruppo placebo e del 44% nel gruppo orlistat. Qual era la proporzione per 3 mg di liraglutide? 76%!

Questi dati si riferiscono a 20 settimane di utilizzo e studi successivi hanno dimostrato la capacità del liraglutide di far perdere peso anche in periodi di tempo più lunghi. Uno studio clinico condotto su oltre 3.000 persone (peso medio iniziale di circa 106 kg) è stato seguito per 56 settimane (più di un anno) e ha dimostrato che il 62,3% degli utilizzatori di liraglutide da 3 mg ha perso più del 5% del proprio peso, il 33,9% ha perso più del 10% e la perdita di peso media è stata del 9,2%.

Grazie al suo sorprendente effetto dimagrante e alla sua buona sicurezza, nel 2014 la FDA ha approvato il liraglutide per aiutare i pazienti obesi a perdere o controllare il peso. È anche la prima iniezione per la perdita di peso sul mercato. (Nota: il liraglutide originale è stato approvato per l'uso nel diabete in Cina nel 2011, appena un anno dopo la FDA, ma non è stato approvato per le indicazioni relative all'obesità in Cina finora; il farmaco originale ha iniziato a entrare nell'assicurazione medica nel 2017 e il brevetto è scaduto; il 30 marzo di quest'anno, il primo biosimilare del liraglutide è stato approvato in Cina. Ciò che è interessante è che di recente, mentre il farmaco originale non aveva indicazioni per la perdita di peso, questo biosimilare è stato approvato per indicazioni relative alla perdita di peso)

Sebbene il liraglutide abbia surclassato i suoi predecessori nei farmaci per la perdita di peso, come l'orlistat, il suo effetto non è nulla in confronto alla nuova generazione di farmaci GLP-1RA arrivati ​​più tardi. In uno studio clinico di fase III sulla semaglutide, una popolare iniezione per la perdita di peso, la perdita di peso media è stata del 14,9% in 68 settimane. Oltre l'80% dei soggetti ha perso più del 5% e il 30,9% ha perso più del 20%.

Ma non è ancora la fine. Sia il liraglutide che il semaglutide sono stati sviluppati da Novo Nordisk. Esiste un'altra azienda farmaceutica che occupa una posizione di rilievo nel campo del GLP-1RA: la Eli Lilly. Nel luglio 2022, Eli Lilly ha annunciato i risultati di uno studio clinico di fase III sul suo farmaco GLP-1RA di nuova generazione, il tirzepatide, per il trattamento dell'obesità. Sono state somministrate tre dosi, da 5 mg, 10 mg e 15 mg, con un periodo di follow-up di 72 settimane. Il peso iniziale era di circa 105 kg e la perdita di peso media è stata rispettivamente del 15%, 19,5% e 20,9%, con un andamento che si avvicina a una media del 20%. L'effetto di perdita di peso ottenuto con la chirurgia bariatrica, come l'intervento di bypass gastrico, è in media solo una perdita di peso del 25-30% in 1-2 anni. Oltre un terzo dei soggetti nel gruppo trattato con dosi elevate di tesiparatide ha perso più del 25% del proprio peso, una percentuale paragonabile a quella ottenuta con la chirurgia bariatrica.

A differenza dei loro predecessori come tesiparatide e semaglutide, sono agonisti doppi che non sono solo analoghi del GLP-1, ma anche simili a un altro ormone, il GIP. Attualmente il farmaco è approvato dalla FDA solo per il diabete, ma quest'anno dovrebbe essere approvato anche per il trattamento dell'obesità.

Dopo aver letto questo articolo, molte persone potrebbero essere ansiose di provare a vaccinarsi. Anche se non chiedono uno sconto del 20%, va bene anche uno sconto del 5%. Gli amici che hanno questa idea potrebbero rimanere sbalorditi quando controlleranno Internet. Sembra che esistano numerose iniezioni per perdere peso, come la liraglutide e la semaglutide. Come si fa a distinguerli? Anche se per evitare errori scegli il semaglutide più diffuso, scoprirai che esistono diverse marche e dosaggi. Come mai i farmaci GLP-1RA, semplici in linea di principio, diventano così complicati nel mondo reale? A chi è rivolta l'iniezione per la perdita di peso? Per scoprirlo, non perdetevi il prossimo episodio.

Riferimenti

1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/

3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html

4. https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022

5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/

6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html

7. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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