Intervista a Yu Wenqiang: Nascita, invecchiamento, malattia e morte non sono solo legati ai geni, ma anche regolati dall'epigenetica

Come dice il proverbio, "Una madre dà alla luce nove figli, e ognuno di loro è diverso".

Si può osservare che l'ambiente acquisito ha un profondo impatto sui bambini. Infatti, anche i gemelli omozigoti hanno gli stessi geni, ma la loro personalità e i loro tratti fisici sono spesso molto diversi. Ciò è strettamente correlato all'epigenetica. Inoltre, anche le diverse abitudini alimentari e gli stili di vita influiscono sulla nostra salute attraverso la regolazione epigenetica.

L'ospite che intervistiamo oggi è il professor Yu Wenqiang, ricercatore presso l'Istituto di scienze biomediche dell'Università di Fudan e vicedirettore esecutivo dell'Istituto di genomica ed epigenomica. Il professor Yu Wenqiang è un esperto di alto livello nel campo dell'epigenetica nel mio Paese. Ha recentemente curato una monografia dal titolo "Epigenetica". Attraverso questa intervista possiamo scoprire cos'è l'epigenetica. A quali interessanti fenomeni della vita è correlato? In che modo l'epigenetica influenza la nostra salute e le nostre malattie?

D: Puoi spiegare cos'è l'epigenetica? In cosa si differenzia dalla genetica classica?

Yu Wenqiang: In una parola, l'epigenetica è un ponte tra il nostro corpo e l'ambiente esterno.

Quando si parla di genetica o epigenetica, in realtà ci sono alcuni buoni esempi da spiegare. Ad esempio, diciamo spesso "si raccoglie ciò che si semina". Si tratta sicuramente di un problema genetico. Un altro esempio è "un drago partorisce un drago, una fenice partorisce una fenice e il cucciolo di un topo scaverà delle buche". Anche questo può essere considerato un problema genetico.

Per quanto riguarda la genetica o l'epigenetica, penso che un esempio più estremo possa spiegare le differenze tra genetica ed epigenetica. La parola stessa epigenetica è chiamata "epigenetica", e "epi" significa "in cima a qualcosa".

Prendiamo l'esempio più estremo: la clonazione umana. Vuoi clonare te stesso. Dopo la clonazione, sarai lo stesso dal punto di vista genetico, ma sarai comunque diverso dall'individuo originale. Questo perché quando eri originariamente nel grembo di tua madre, il tuo individuo clonato potrebbe trovarsi in un ambiente diverso. L'ambiente in cui hai partorito decenni fa e quello in cui ti trovi ora sono completamente diversi, e anche l'ambiente educativo è completamente diverso. Quindi, da questa prospettiva, potresti essere in grado di clonare i tuoi geni, ma non potrai mai clonare te stesso.

Per questo a volte diciamo che la genetica riguarda cose che riguardano specie diverse, come ad esempio i topi che danno alla luce topi e le scimmie che danno alla luce scimmie. Ma quando si parla di epigenetica, da una prospettiva individuale, puoi essere solo te stesso e nessun altro può essere uguale a te, nemmeno se clonato.

C'è chi sostiene che i ragni nascano con la capacità di tessere la ragnatela, oppure la imparano? Dopo la nascita del ragno, lo mettiamo in un posto dove non può vedere come gli altri ragni tessono la ragnatela, ma dove riesce comunque a tessere la sua. Sebbene non sia bella come altre, ha comunque la capacità di tessere una ragnatela. La genetica determina molti aspetti che differiscono tra le specie, nonché alcune abilità innate.

L'epigenetica può modificare queste capacità per renderle più raffinate e diverse, quindi le due sono completamente diverse. Si può pensare alla genetica come alle differenze tra specie diverse, mentre l'epigenetica come alla definizione delle differenze individuali tra la stessa specie, che sono strettamente legate all'ambiente.

Il concetto di epigenetica è emerso per la prima volta negli anni '30. Si riferisce all'impatto dell'ambiente sulle specie. Ad esempio, i tratti prodotti dall'impatto dell'ambiente sulle piante possono essere ereditati? Successivamente si scoprì che tali caratteristiche possono essere ereditarie, da cui il termine "epigenetica".

In effetti, l'epigenetica è stata la prima a sollevare la questione se le caratteristiche di alcune specie possano essere ereditate dopo essere state modificate da fattori ambientali.

D: Quali interessanti fenomeni fisiologici sono correlati all'epigenetica?

Yu Wenqiang: In realtà ci sono molti esempi che possono essere utilizzati per parlare di alcuni fenomeni molto importanti nell'epigenetica. Ad esempio, nell'epigenetica esiste un concetto molto importante: l'imprinting genetico. Perché la nascita di ognuno di noi richiede la combinazione dei geni di entrambi i genitori?

Dal punto di vista genetico, il padre fornisce metà del DNA e la madre metà del materiale genetico. Se si possono fornire contemporaneamente due copie del DNA di persone diverse, si può ottenere un individuo biologico. Il DNA fornito dal padre o quello fornito dalla madre possono essere gli stessi, ma la loro epigenetica, come l'imprinting genetico, è diversa. Alcuni geni devono essere espressi dal padre, altri dalla madre. Sebbene il DNA fornito dalla mamma e dal papà sia lo stesso, la loro epigenetica è diversa, per cui si forma un individuo completo.

In altri animali, come i topi, possiamo farli riprodurre per partenogenesi modificando alcuni aspetti epigenetici, come l'imprinting genetico. Ma in generale, ciò è impossibile in normali condizioni fisiologiche. I geni di entrambi i genitori devono essere combinati. Sebbene il materiale genetico fornito dal padre e dalla madre sia lo stesso, le sue modifiche epigenetiche sono diverse, quindi svolge ruoli diversi in momenti diversi. Se qualcosa va storto in questa epigenetica, può causare molte malattie. Ecco perché una persona ha bisogno sia di un padre che di una madre per nascere.

C'è un altro fenomeno molto importante che può essere spiegato dall'epigenetica. Il DNA presente in ciascuna delle nostre cellule deriva in realtà dai nostri genitori. Il DNA delle cellule epatiche e delle cellule polmonari è lo stesso, ma perché esiste questa distinzione tra cellule epatiche e cellule polmonari? Non perché il loro DNA sia diverso, ma perché le modifiche epigenetiche sono diverse. Questo spiega anche perché l'epigenetica è importante.

Quindi, da questa prospettiva, il motivo per cui ogni cellula dei nostri tessuti e organi umani è diversa è perché una diversa regolazione epigenetica rende le nostre cellule diverse.

Un'altra domanda riguarda l'invecchiamento: perché le persone invecchiano lentamente? In teoria, molti geni potrebbero mutare dalla nascita a oggi. Tuttavia, il corpo umano ha 3 miliardi di coppie di basi e la possibilità di mutazione dovrebbe essere molto bassa. La regolazione epigenetica è in continuo cambiamento e svolge un ruolo molto importante.

D: Quali fenomeni interessanti in natura possono essere spiegati dall'epigenetica?

Yu Wenqiang: Ad esempio, in natura, l'esempio tra api operaie e api regine. L'ape regina si forma dopo la nascita dell'ape operaia. Se le viene data pappa reale, diventerà un'ape regina. Se le dai del cibo normale, diventerà un'ape operaia. Dal punto di vista ambientale, anche le abitudini alimentari cambieranno genere e funzione.

Qualche tempo fa, qualcuno ha studiato la determinazione del sesso nelle specie. Diciamo che il genere è determinato dai cromosomi. I maschi hanno i cromosomi Y, le femmine no. In effetti, i cambiamenti di genere di alcune specie sono molto particolari. Ad esempio, le tartarughe possono cambiare sesso in base alla temperatura.

Domanda: L'epigenetica è strettamente correlata alla diagnosi precoce e al trattamento delle malattie. Come possiamo utilizzare al meglio l'epigenetica per individuare e curare precocemente le malattie?

Yu Wenqiang: In realtà è una questione di applicazione dell'epigenetica. Ad esempio, ho appena parlato della modifica epigenetica, che comprende la metilazione genica, la modifica degli istoni, l'RNA non codificante e altri aspetti. Infatti, dal punto di vista dello stadio di insorgenza della malattia, l'epigenetica gioca un ruolo importante e i fenomeni epigenetici sono reversibili. Una volta che si verifica una mutazione genetica, è molto difficile cambiare il gene, ma l'epigenetica, che comprende la metilazione genica e la modifica degli istoni, viene prodotta tramite l'intervento sull'ambiente esterno ed è reversibile, il che ci fornisce un mezzo e un metodo molto importanti per il trattamento.

Inoltre, diciamo spesso che l'ereditarietà epigenetica può verificarsi precocemente o molto precocemente. La nostra comprensione di una malattia può essere esaminata attraverso la morfologia. Ad esempio, prendendo come esempio un tumore, potrebbero verificarsi alcuni cambiamenti nella fase iniziale della carcinogenesi tumorale. Successivamente, quando il tumore raggiunge lo stadio di metastasi, si verificano molti cambiamenti nella sua modificazione epigenetica e molti altri cambiamenti anche nello stadio di metastasi. In ogni caso, l'epigenetica interviene nell'intero processo di sviluppo del tumore.

La diagnosi precoce è molto importante per la cura del cancro. Se la diagnosi avviene precocemente, il tasso di sopravvivenza a 5 anni sarà più alto. Di recente è stata scoperta la diagnosi ultra-precoce, che consente di diagnosticare la malattia prima che l'anatomopatologo la consideri un tumore. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni è molto alto sia in Cina che all'estero.

In Cina il tasso di sopravvivenza a cinque anni per cancro è circa la metà di quello degli Stati Uniti. Se il cancro viene diagnosticato in una fase ultra-precoce, cioè nella fase iniziale del tumore, il tasso di sopravvivenza a cinque anni sarà molto alto.

Dal punto di vista dell'epigenetica, ovvero della diagnosi ultra-precoce, sappiamo che alcuni geni epigenetici potrebbero aver subito delle modifiche. Da questo punto di vista, i marcatori pan-tumorali che abbiamo sviluppato di recente sono molto interessanti. Possono infatti essere individuati nelle fasi molto precoci del tumore. Prendendo ad esempio il cancro cervicale, sia le lesioni di basso grado che quelle di alto grado sono chiamate lesioni precancerose, ma le lesioni di basso grado possono spesso tornare alla normalità, mentre quelle di alto grado hanno un'alta probabilità di trasformarsi in tumori.

Abbiamo scoperto che la metilazione in realtà cambia nelle lesioni di alto grado. In altre parole, attraverso questi test possiamo generare segnali di allerta precoce prima che il tumore si manifesti e formulare una diagnosi può essere molto importante.

Inoltre, adottando alcune misure per una diagnosi precoce, lo sviluppo dei farmaci sarà più agevole. Poiché l'epigenetica è intrinsecamente reversibile, può essere rimossa tramite metilazione sito-specifica, oppure alcuni farmaci epigenetici attuali, come alcuni inibitori dell'HDAC, dell'acetilasi, della deacetilasi, nonché la metilazione e la demetilasi del DNA, sono stati utilizzati come farmaci in malattie come la MDS e la sindrome mielodisplastica.

Forse dovremo impegnarci di più per quanto riguarda la diagnosi precoce della malattia e penso che ci sarà ancora molto lavoro da fare per quanto riguarda il trattamento. Ci auguriamo che esistano più metodi e tecnologie per la diagnosi precoce delle malattie e anche per alcuni trattamenti.

D: Attualmente molte aziende farmaceutiche stanno sviluppando farmaci epigenetici. Puoi raccontarci di più a riguardo?

Yu Wenqiang: Dal punto di vista dei farmaci epidemiologici, i farmaci per la metilazione genica, come alcuni inibitori della metilasi, rappresentano una demetilazione dell'intero genoma. Penso che la demetilazione sito-specifica sia una direzione futura.

Inoltre, l'area di modificazione degli istoni comprende l'LSD1 scoperto dal professor Shi Yang, nonché vari enzimi come le istone metilasi, demetilasi, acetilasi e deacetilasi. Tra questi, sono in fase di sviluppo farmaci che hanno come bersaglio le metilasi e le demetilasi, ma probabilmente non esiste ancora alcun farmaco sul mercato.

Tuttavia, farmaci come l'acetilasi e la deacetilasi sono effettivamente utilizzati nella pratica clinica e in futuro i farmaci mirati alla metilazione o alla demetilazione potrebbero avere maggiore significato.

D'altro canto, molte aziende stanno lavorando su farmaci a RNA. Ad esempio, quando sono comparse le molecole di siRNA, tutti pensavano che si potessero trasformare in farmaci, ma dopo molto tempo sono stati riscontrati molti problemi.

Dopo l'avvento dei vaccini a RNA, questo problema è stato effettivamente risolto, motivo per cui i farmaci a RNA sono diventati molto popolari di recente. Inizialmente, il modo migliore per utilizzare i farmaci chimici era quello di analizzare farmaci a piccole molecole e di effettuare uno screening delle malattie, ma i farmaci a RNA sono diversi. Un altro aspetto importante è che c'è ancora molto lavoro da fare sui farmaci proteici e sugli anticorpi.

Credo che i farmaci basati su piccoli acidi nucleici rappresentino la terza generazione di farmaci e rappresentino la direzione della futura ricerca farmacologica. Questo perché il modo più semplice per sviluppare farmaci a base di piccoli acidi nucleici è quello di associare le basi, e il metodo di associazione non è altro che trovare un buon bersaglio e poi consegnarlo. Penso quindi che i farmaci basati su piccoli acidi nucleici possano rappresentare una direzione molto importante in futuro. Per molte malattie, credo che le nostre industrie nazionali emergenti, gli scienziati nazionali e i settori industriali possano cogliere queste attuali buone opportunità e fare molto.

L'epigenetica è uno dei campi emergenti che si è sviluppato relativamente presto nel mio Paese e non è svantaggiato a livello internazionale. Se lo facessimo, non sarebbe peggio di quello che facciamo all'estero. Pertanto, spero che tutti investano di più nella ricerca e nello sviluppo di farmaci basati su piccoli acidi nucleici e prestino maggiore attenzione al loro sviluppo. Forse potremmo creare un farmaco con caratteristiche cinesi che sia molto efficace contro determinate malattie.

Questo articolo è un lavoro supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Intervistato: Yu Wenqiang, Ricercatore, Istituto di Scienze Biomediche, Università di Fudan

Intervistatore: Ye Shuisong, caporedattore di Deep Science

Revisore: Tao Ning, ricercatore associato, Istituto di biofisica, Accademia cinese delle scienze

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.