Scoperti altri due geni anti-invecchiamento, forse correlati al morbo di Alzheimer

Autore: Yuan Jie

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

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Come invecchiare in salute? Invece di limitarsi ad allungare la durata della vita, le persone sperano di rimanere in salute e di migliorare la propria qualità di vita in età avanzata.

(Fonte foto: galleria fotografica veer)

In passato si credeva che longevità e invecchiamento in buona salute fossero strettamente correlati, ma studi recenti hanno dimostrato che non sono la stessa cosa. Sebbene alcuni geni possano prolungare la durata della vita, non ritardano necessariamente il deterioramento delle funzioni comportamentali degli animali [1]. Quali geni possono quindi influenzare sia la durata della vita sia il deterioramento delle capacità comportamentali e delle funzioni cognitive durante l'invecchiamento? Questo è il fulcro e la difficoltà nel campo della ricerca anti-invecchiamento.

Il team di ricerca di Cai Shiqing del Centro di eccellenza in scienze del cervello e tecnologie dell'intelligenza dell'Accademia cinese delle scienze ha utilizzato una combinazione di due animali modello, nematodi e topi, nonché il database di espressione genica del cervello umano, e ha scoperto nuovi geni bersaglio anti-invecchiamento attraverso lo screening del genoma intero, chiarendo il meccanismo di regolazione dell'invecchiamento cognitivo e fornendo nuovi indizi per raggiungere un invecchiamento sano. L'articolo correlato "Due regolatori epigenetici conservati prevengono l'invecchiamento sano" è stato pubblicato online sulla rivista Nature il 26 febbraio 2020.

Come individuare potenziali geni anti-invecchiamento?

In biologia, per studiare la funzione di un gene, è possibile rimuoverlo dal genoma e osservare le anomalie che si verificano nell'organismo, deducendo così la funzione fisiologica del gene nell'organismo. Quando vogliamo individuare tra migliaia di geni i geni che regolano specificamente un processo fisiologico (come lo sviluppo, l'invecchiamento, ecc.), lo screening genetico è un metodo molto importante ed efficace.

Tra gli organismi modello comunemente utilizzati nello screening genetico, i ricercatori hanno scelto i nematodi come oggetto di ricerca perché sono minuscoli (lunghi solo 1 mm), facili da coltivare, hanno un background genetico chiaro e sono facili da manipolare geneticamente, hanno un ciclo di vita breve e possono maturare e produrre prole in 3,5 giorni. L'intero ciclo di vita dura circa 21 giorni. I nematodi sono un importante organismo modello per lo studio dell'invecchiamento. Molti importanti percorsi di segnalazione che regolano la durata della vita sono stati scoperti per la prima volta nei nematodi e sono conservati anche nei mammiferi. (Perché i tuoi 40 anni sono diversi dai suoi? Abbiamo trovato la risposta nei nematodi)

Caenorhabditis elegans (Fonte foto: Sohu.com)

Ma anche nei nematodi, rilevare i cambiamenti comportamentali durante l'invecchiamento non è così semplice e richiede esperimenti complessi. Esiste un marcatore biologico dell'invecchiamento che sia facile da monitorare, rifletta il declino comportamentale e sia adatto allo screening su larga scala? I ricercatori hanno semplificato abilmente il problema e hanno ideato il sistema dei neurotrasmettitori. I neurotrasmettitori sono sostanze chimiche che mediano la trasmissione dei segnali tra i neuroni nel cervello. Una funzionalità anomala dei neurotrasmettitori durante il processo di invecchiamento può portare a una degenerazione delle funzioni comportamentali. Migliorando la funzionalità dei neurotrasmettitori è possibile migliorare le capacità comportamentali degli anziani. Ad esempio, i segnali della dopamina diminuiscono con l'invecchiamento e il miglioramento della funzione del neurotrasmettitore dopamina può migliorare la funzione cognitiva degli anziani.

Un lavoro precedente del laboratorio di Cai Shiqing ha scoperto che il livello di espressione della dopamina decarbossilasi, un enzima che catalizza la sintesi della dopamina nei nematodi, diminuisce durante l’invecchiamento, portando a una diminuzione dei livelli di dopamina e al deterioramento di alcune funzioni comportamentali correlate [1]. Utilizzando questo come indizio, i ricercatori hanno marcato la dopamina decarbossilasi con una proteina fluorescente, sfruttando l'intensità della fluorescenza per indicare i cambiamenti nella sintesi della dopamina durante l'invecchiamento. Attraverso lo screening genetico inverso (una tecnica che utilizza l'RNA interferente per ridurre la funzione dei geni bersaglio), hanno eliminato uno a uno più di 16.000 geni nel genoma dei nematodi per trovare geni che migliorano la funzione della dopamina e quindi migliorano le capacità comportamentali degli animali più anziani.

Dopo diversi cicli di esperimenti ripetuti per confermare i risultati dello screening, gli autori hanno finalmente trovato 59 geni candidati, 10 dei quali sono stati segnalati come correlati a malattie degenerative o all'invecchiamento cellulare, mentre i restanti 49 sono stati scoperti per la prima volta come in grado di influenzare il processo di invecchiamento.

Costruendo una rete di interazione di questi geni candidati, hanno scoperto che due geni, baz-2 e set-6, erano localizzati in nodi chiave della rete ed erano espressi principalmente nel sistema nervoso. I ricercatori hanno testato il comportamento dei nematodi e hanno scoperto che i nematodi mutanti privi dei geni baz-2 e set-6 presentavano un tasso di deterioramento della loro capacità alimentare e di altre capacità comportamentali con l'invecchiamento molto più lento rispetto ai nematodi di tipo selvatico; inoltre, anche la loro durata di vita era più lunga. Questi risultati indicano che questi due geni accelerano l'invecchiamento e che la riduzione delle loro funzioni può ritardarlo.

Come regolano i geni l'invecchiamento? Attraverso i mitocondri

Di solito la parte più difficile della ricerca non è scoprire un fenomeno biologico, ma studiare il meccanismo biologico alla base del fenomeno. Inizialmente, i ricercatori non avevano idea dei meccanismi molecolari attraverso cui le proteine ​​BAZ-2 e SET-6, codificate rispettivamente dai geni baz-2 e set-6, regolano l'invecchiamento. Attraverso l'analisi della sequenza, hanno scoperto che questi due geni potrebbero essere regolatori epigenetici. Hanno quindi cercato di collaborare con il laboratorio del ricercatore Jiang Lubin presso l'Istituto Pasteur di Shanghai dell'Accademia cinese delle scienze, specializzato nella ricerca epigenetica sugli eucarioti inferiori.

La regolazione epigenetica è diversa dalla ben nota regolazione genetica. Si riferisce ai cambiamenti ereditari nell'espressione genica senza modificare la sequenza del DNA genico, il che porta in ultima analisi a cambiamenti fenotipici. Grazie alla collaborazione, hanno innanzitutto dimostrato che il nematode SET-6 è un'istone metilasi e hanno anche scoperto che esiste un'interazione tra BAZ-2 e SET-6.

Successivamente, hanno utilizzato una varietà di metodi di sequenziamento ad alto rendimento per un'analisi completa e hanno scoperto che BAZ-2 e SET-6 regolano l'espressione dei geni correlati alla funzione mitocondriale regolando le loro modifiche epigenetiche. Poiché i mitocondri sono la sede principale del metabolismo cellulare e sono anche fabbriche di energia, numerosi studi hanno dimostrato che la ridotta funzionalità mitocondriale è la causa principale della degenerazione delle funzioni tissutali.

Diagramma schematico della struttura mitocondriale (Fonte immagine: Wikipedia)

Testando la funzione mitocondriale dei nematodi, hanno scoperto che l'eliminazione dei geni baz-2 e set-6 può effettivamente migliorare la funzione mitocondriale e che l'eliminazione di questi due geni ritarda la degenerazione comportamentale migliorando la funzione mitocondriale. Questi risultati suggeriscono che l'attivazione dell'attività mitocondriale è necessaria per ottenere miglioramenti nella funzione comportamentale negli individui anziani.

Il processo di esplorazione delle cause dell'anti-invecchiamento è molto difficile. Dopo diversi anni di collaborazione, i due laboratori hanno finalmente elaborato in dettaglio i principi di funzionamento di questi due nuovi geni bersaglio anti-invecchiamento.

Dai nematodi ai topi

Dopotutto, i nematodi sono lontanamente imparentati con gli esseri umani. Questi due geni bersaglio anti-invecchiamento hanno gli stessi effetti nei mammiferi? Grazie allo sviluppo della tecnologia di sequenziamento ad alto rendimento, sono ora disponibili agli scienziati numerosi database di espressione genica di campioni di tessuti umani a scopo di ricerca. I ricercatori hanno sfruttato appieno questa risorsa per analizzare quali cambiamenti si verificano nei due nuovi geni bersaglio anti-invecchiamento individuati nel cervello che invecchia. È interessante notare che i ricercatori hanno scoperto che l'espressione di BAZ2B, l'omologo umano del nematode BAZ-2, aumenta con l'invecchiamento.

Per verificare se la riduzione della funzione di Baz2b possa anche combattere l'invecchiamento, i ricercatori hanno costruito topi knockout per il gene Baz2b. A causa del lungo ciclo di riproduzione dei topi e del loro ciclo di vita che può durare fino a tre anni, sono trascorsi tre anni dalla creazione di topi con il gene knockout, alla rimozione delle mutazioni di base e, infine, alla riproduzione dei topi fino alla vecchiaia.

Dopo una lunga fase di preparazione, i ricercatori sono rimasti piacevolmente sorpresi nello scoprire che la riduzione della funzione di Baz2b nei topi poteva rallentare il loro aumento di peso dovuto all'età. I topi selvatici tendono ad aumentare di peso in età adulta, mentre i topi Baz2b-knockout mantengono una figura più snella durante l'invecchiamento. Ancora più importante, i risultati dei test comportamentali hanno dimostrato che i topi anziani con il gene Baz2b knockout conservavano migliori capacità cognitive rispetto ai topi selvatici. Ciò indica che BAZ2B regola anche il processo di invecchiamento nei mammiferi ed è un nuovo gene bersaglio anti-invecchiamento.

I geni bersaglio anti-invecchiamento regolano il peso corporeo e il comportamento cognitivo nei topi anziani (fonte dell'immagine: fornita dall'autore)

Forse questi due geni sono collegati all'Alzheimer

Numerosi studi hanno dimostrato che la disfunzione mitocondriale svolge un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo del morbo di Alzheimer. Il morbo di Alzheimer è la principale causa di morte per deterioramento cognitivo negli anziani. Metà degli anziani con più di 85 anni potrebbe soffrire di Alzheimer e attualmente non esiste alcun farmaco in grado di curare efficacemente questa malattia.

Poiché anche la proteina omologa umana EHMT1 di BAZ2B e SET-6 può regolare la funzione mitocondriale come i nematodi, i ricercatori hanno esplorato anche i cambiamenti di questi due geni bersaglio anti-invecchiamento nel morbo di Alzheimer. Hanno scoperto che nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer l'espressione di BAZ2B ed EHMT1 era correlata positivamente con la progressione della malattia e negativamente con l'espressione di proteine ​​mitocondriali chiave. Questi risultati suggeriscono che l'aumentata espressione di BAZ2B ed EHMT1 nel cervello invecchiato potrebbe essere una causa importante della disfunzione mitocondriale nel morbo di Alzheimer e svolgere un ruolo importante nell'insorgenza e nello sviluppo del morbo di Alzheimer.

Diagramma schematico del meccanismo regolatore dell'invecchiamento sano (Fonte dell'immagine: fornita dall'autore)

Il significato delle nuove scoperte

L'invecchiamento è il fattore di rischio più importante per l'insorgenza di malattie neurodegenerative. L'insorgenza e lo sviluppo delle malattie neurodegenerative senili hanno luogo nell'ambiente molecolare e cellulare del cervello che invecchia. Comprendere i meccanismi regolatori dell'invecchiamento cerebrale è fondamentale per la prevenzione e il trattamento di queste malattie.

Attraverso lo screening del genoma intero, questo lavoro ha dimostrato per la prima volta un'ampia mappa genetica che regola la degenerazione comportamentale correlata all'invecchiamento, ha scoperto una serie di geni che potenzialmente regolano la degenerazione comportamentale e ha identificato due fattori regolatori epigenetici, BAZ-2/BAZ2B e SET-6/EHMT1, che ostacolano un invecchiamento sano. Riducendo la funzione di questi due geni è possibile migliorare la funzione mitocondriale e quindi l'invecchiamento cognitivo. Questo studio ha chiarito il ruolo di BAZ2B nell'invecchiamento cognitivo e ha scoperto BAZ2B, un nuovo bersaglio genetico anti-invecchiamento.

Questo lavoro ha inoltre combinato una varietà di animali modello per chiarire i meccanismi regolatori dell'invecchiamento cognitivo da più livelli, gettando buone basi per una comprensione più completa dei meccanismi dell'invecchiamento sano in futuro; Questo studio ha fornito una nuova spiegazione dei meccanismi dell'invecchiamento cerebrale e ha fornito una nuova base teorica e un nuovo obiettivo per ritardare l'invecchiamento cerebrale.

Riferimenti:

1.Yin, JA, et al., Le manipolazioni della longevità influenzano in modo diverso i livelli di serotonina/dopamina e il deterioramento comportamentale nell'invecchiamento Caenorhabditis elegans. The Journal of neuroscience: la rivista ufficiale della Society for Neuroscience, 2014. 34(11): p. Italiano: