La medicina magica che salva i gatti malati terminali potrebbe essere la vera medicina speciale per curare il COVID-19

Gilead ha un composto più facile da sintetizzare che ha dimostrato di essere efficace contro il coronavirus nei modelli animali. Potrebbe addirittura essere più efficace del remdesivir. Perché non usarlo?

Idobon, Xian Jie/Testo

Esiste nel mondo una malattia che terrorizza i proprietari di gatti: la peritonite infettiva felina (FIP), nota anche come FIP. Si tratta di una malattia causata da gatti infetti dal coronavirus felino (FCOV). Quasi tutti i gatti muoiono a causa di questa malattia e la morte è molto triste. Per decenni, i veterinari sono stati impotenti nell'affrontare questo problema e non hanno avuto altra scelta che sopprimere i gatti malati. Solo cinque anni fa un accanito amante dei gatti di nome Niels Pedersen ha scoperto un farmaco specifico per curare la peritonite infettiva felina.

Pedersen, che lavora presso l'Università della California a Davis, è affetto dalla misteriosa e terminale malattia FIP dagli anni '60. Si dice che questo vecchio abbia un brutto carattere e che sia difficile comunicare al telefono. Diventa tenero solo quando parla di gatti, perché è cresciuto in un allevamento di pollame dove i gatti erano ovunque. Dopo il fallimento dello sviluppo di un vaccino contro la FIP, pensò di cercare farmaci antivirali per curare la FIP. Contattò il suo vecchio conoscente alla Gilead, l'ex direttore scientifico, e ottenne 25-30 molecole di farmaco selezionate. Dopo averle testate una per una, ha scoperto che due molecole farmacologiche potevano impedire al virus FIP di replicarsi nelle cellule del gatto, una con nome in codice GS-441524 e l'altra con nome in codice GS-5734. (GS-5734 è ormai un farmaco ben noto che tutti conoscono. Non ne parleremo qui.)

Le due molecole sono molto simili, l'unica differenza è che il GS-5734 ha un gruppo in più che facilita l'ingresso della molecola del farmaco nelle cellule (questo effetto non si osserva nelle cellule di gatto). Entrambi i farmaci sono ugualmente efficaci contro il virus FIP, pertanto Pedersen ha scelto per la prossima sperimentazione clinica il GS-441524, che ha una struttura più semplice. Ha infettato 10 gatti con peritonite infettiva felina e poi ha iniettato loro il GS-441524. Grazie a ciò, tutti e 10 i gatti guarirono miracolosamente.

"Siamo rimasti a bocca aperta", ricorda Pedersen. Non riusciva a credere al risultato, così ha deciso di sottoporre l'esperimento a 31 gatti affetti naturalmente da FIP e 25 di loro sono guariti. Pedersen era felicissimo. Ha 76 anni e studia FIP da 50 anni. Dopo molte ricerche, ho finalmente trovato l'antidoto definitivo alla FIP e la mia carriera stava per raggiungere l'apice.

Tuttavia, questo "picco" non è ancora arrivato nel modo previsto.

Gilead ha rifiutato di autorizzare l'uso del vaccino GS-441524 per il trattamento della peritonite infettiva felina.

Il modello GS-441524 non poté essere immesso sul mercato, lasciando milioni di amanti dei gatti estremamente delusi. Le speranze di Pedersen di salvare il gatto andarono in fumo. Tra il 2018 e il 2019, ha pubblicato con riluttanza i suoi risultati come risultati di ricerca accademica.

Pedersen ha dedicato la sua vita allo studio della peritonite infettiva felina. Fonte: sito ufficiale UC Davis

I gatti non ne sanno nulla. Continuarono ad ammalarsi e a morire miseramente. Per salvare i poveri gatti, gli amanti dei gatti cercarono medicine ovunque e alcuni arrivarono persino a spendere una fortuna. Dove c'è domanda, c'è offerta. Il GS-441524 è confluito nel settore privato e circolato sul mercato nero in Europa e negli Stati Uniti. Per quanto riguarda il prezzo, i proprietari di animali domestici lo sanno bene.

Ciò pone i veterinari di fronte a un dilemma. Non possono né prescrivere il farmaco ai proprietari di gatti né acquistarlo legalmente per loro. Alcuni veterinari hanno accettato di aiutare i proprietari di gatti a iniettare il GS-441524, dopotutto i gatti soffrivano troppo; Alcuni veterinari agitarono le mani, per non essere associati a farmaci illegali non approvati.

La cosa peggiore è che la fonte della droga clandestina è sconosciuta e la sua qualità è difficile da garantire. Inizialmente, tutte le transazioni venivano effettuate dagli acquirenti che pubblicavano i loro annunci online e dai venditori che li contattavano segretamente. In seguito, qualcuno creò un'organizzazione online chiamata "Fet Infectious Peripheral Disease Warriors" in modo che gli acquirenti potessero comunicare tra loro, consultarsi e tenersi al caldo per evitare di essere imbrogliati. Hanno negoziato con i venditori per ottenere dei campioni e hanno testato i farmaci su gatti randagi affetti da ascite felina. A gennaio di quest'anno hanno scoperto che un marchio molto popolare in passato aveva ucciso dei gatti malati durante dei test antidroga. Poi il venditore scomparve e si ritrovò a dover pagare dei soldi ad alcuni acquirenti. Si vocifera che il venditore abbia divorziato dalla moglie, figura centrale dell'attività GS-441524. Senza la moglie, l'attività del venditore non avrebbe potuto proseguire, così la moglie ha avviato un'attività in proprio e ha lanciato un nuovo marchio... È come un mondo completamente nuovo.

I gatti sono ansiosi di trovare medicine e il mercato è redditizio. Perché allora Gilead non è disposta a immettere sul mercato il GS-441524?

Il segreto è nel GS-5734.

La molecola del farmaco che Pedersen abbandonò aveva un altro nome. Avreste dovuto indovinarlo: il famoso e noto remdesivir, la speranza della gente.

Il remdesivir è l'astro nascente dei farmaci antivirali per uso umano ed è stato molto atteso fin dalla sua nascita. Mentre Pedersen lavorava sulle due molecole del farmaco sulle cellule di gatto, Gilead si aspettava che il remdesivir sconfiggesse il virus Ebola e ottenesse l'approvazione della FDA per l'uso sull'uomo. Tutti sanno cosa accadde dopo. L’efficacia del Remdesivir nella lotta all’Ebola si è rivelata vana. Solo con l'epidemia globale di COVID-19 nel 2020 è stato rispolverato e venerato di nuovo come un tesoro. L'umanità soffre da molto tempo a causa del COVID-19 e deve esserci un raggio di speranza che guidi questa difficile lotta.

Sebbene gli studi clinici sul remdesivir non fossero ideali (vedere "Conclusioni contraddittorie della ricerca sul remdesivir: Cao Bin ha affermato che schemi diversi non possono essere confrontati") e fossero ben lontani dal raggiungere la forte attività antivirale mostrata nei modelli preclinici, la FDA statunitense ha comunque approvato l'autorizzazione all'uso di emergenza del remdesivir e anche il Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare giapponese lo ha approvato per il trattamento del COVID-19. L'Agenzia europea per i medicinali sta accelerando i tempi di approvazione e potrebbe autorizzarne la vendita nei prossimi giorni.

Tuttavia, il remdesivir (GS-5734) e il farmaco miracoloso contro la peritonite infettiva felina GS-441524 sono troppo simili. Se il GS-441524 dovesse causare reazioni avverse nei gatti, dobbiamo considerare che il remdesivir potrebbe causare lo stesso problema negli esseri umani. Pedersen ritiene che il motivo per cui Gilead non sia disposta ad autorizzare GS-441524 per il trattamento della peritonite infettiva felina sia il timore che la ricerca clinica sui gatti possa ostacolare il processo di approvazione del remdesivir. Dopotutto, se ci saranno problemi con i risultati dei test sui gatti, l'azienda dovrà impegnare molta manodopera e risorse per verificare se si verificheranno problemi simili anche con i farmaci per uso umano. L'approccio di Gilead è lo standard del settore. Richard Sachleben, ricercatore in pensione dell'industria farmaceutica, ha affermato: "Una delle regole nello sviluppo dei farmaci è quella di non effettuare mai test non necessari se i risultati potrebbero essere problematici".

"È devastante", ha detto Pedersen.

La domanda di remdesivir è aumentata ed è iniziata la produzione in serie.

Si tratta di un analogo nucleosidico antivirale che interferisce con la replicazione virale nell'ospite umano. Tuttavia, il composto attivo che previene realmente la replicazione virale è il "GS-441524 trifosfato", mentre il remdesivir è solo un profarmaco. Deve essere metabolizzato nel corpo umano e subire 5 fasi di attivazione biologica prima di potersi trasformare in trifosfato GS-441524 per raggiungere lo scopo di frenare la replicazione virale. Nella struttura molecolare del remdesivir è presente un'ingegnosa modifica del fosfato, che gli consente di entrare più facilmente nelle cellule. L'intero processo di sintesi richiede 7 passaggi complessi. Ciò rappresenta una sfida enorme per la produzione di massa.

Il presidente di Gilead, Daniel O'Day, ha elogiato i suoi chimici: "Perché si tratta di un processo chimico complesso che richiede molti, molti passaggi".

Tuttavia, in questo periodo di lotta all'epidemia, in cui ogni secondo conta, è davvero necessario complicare così tanto le cose?

I chimici dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno dichiarato: La vostra azienda ha un composto che è più facile da sintetizzare e che ha dimostrato di essere efficace contro il coronavirus nei modelli animali. Potrebbe addirittura essere più efficace del remdesivir. Perché non usarlo?

Sì, stanno parlando di GS-441524.

Il GS-441524 può anche essere convertito in GS-441524 trifosfato nel corpo umano, e questo può essere completato in soli tre passaggi. Ancora più importante, la sintesi di GS-441524 richiede solo tre passaggi, il che è molto più semplice della sintesi del remdesivir.

Victoria C. Yan e Florian L. Muller del MD Anderson Cancer Center hanno scritto un articolo su STAT, suggerendo diverse ragioni per cui Gilead dovrebbe concentrarsi su GS-441524:

1. Il remdesivir non ha raggiunto la “rapida attivazione” prevista.

Inizialmente i ricercatori pensavano che il remdesivir si sarebbe attivato più rapidamente del GS-441524 nelle cellule umane infette da SARS e MERS. Tuttavia, i dati sperimentali sulle cellule epiteliali tracheali umane primarie hanno mostrato che non vi era alcuna differenza statistica nella potenza dei due composti [1], il che è coerente con i dati precedenti sulle cellule di gatto [2].

2. Una volta entrato nel sangue, il remdesivir verrà rapidamente convertito in GS-441524.

Uno studio recente[3] condotto su scimmie rhesus infette dal nuovo coronavirus ha rilevato che dopo l’iniezione endovenosa di remdesivir, il GS-441524 è stato rilevato nei campioni di siero a concentrazioni 1.000 volte superiori a quelle del remdesivir. Inoltre, al termine dell'esperimento, nei polmoni delle scimmie rhesus è stato rilevato solo GS-441524 e non è stato rilevato alcun remdesivir. Ancora meglio, a questo punto le scimmie non presentavano più sintomi di malattie respiratorie, la loro carica virale era significativamente ridotta e il danno al tessuto polmonare era significativamente alleviato, dimostrando l'efficacia del GS-441524.

3. GS-441524 è meno tossico e più sicuro.

Negli studi che utilizzano GS-441524 per trattare il coronavirus felino, la somministrazione di dosi elevate ha dimostrato un eccellente profilo di sicurezza, senza segni di tossicità sistemica osservati durante periodi di trattamento fino a 12-30 settimane [4]. Nei primati, elevate concentrazioni di GS-441524 nel sangue (1.000 volte superiori a quelle del remdesivir) non hanno causato effetti collaterali evidenti.

4. GS-441524 è una speranza per i pazienti affetti da COVID-19 in fase avanzata e grave.

Negli studi clinici precedenti, il remdesivir non ha avuto un effetto terapeutico significativo sui pazienti affetti da COVID-19 in fase avanzata o grave. Ciò potrebbe essere dovuto al fatto che il livello di trifosfato GS-441524 attivo nei polmoni dei pazienti non ha raggiunto il livello ideale e non è riuscito a inibire la replicazione del virus.

I pazienti affetti da COVID-19 in fase avanzata o grave presentano spesso elevate cariche virali nei polmoni, il che richiede elevate concentrazioni di trifosfato GS-441524 per combattere la rapida replicazione del virus. Nei precedenti studi clinici, il remdesivir non ha avuto un effetto terapeutico significativo sui pazienti affetti da COVID-19 in fase avanzata o grave, probabilmente perché il livello di trifosfato GS-441524 attivo nei polmoni dei pazienti non ha raggiunto il livello ideale.

Rispetto al remdesivir, il GS-441524 presenta vantaggi unici. Poiché il GS-441524 ha una bassa tossicità, è quasi certo che il suo dosaggio possa essere aumentato in modo significativo, in modo che una quantità maggiore di trifosfato GS-441524 attivo possa essere convertita nei polmoni del paziente.

Diversi dati di studi preclinici e clinici indicano inoltre con forza che la somministrazione diretta di GS-441524 nella fase iniziale è più semplice e potenzialmente più efficace dell'uso di remdesivir, soprattutto perché può essere somministrato in sicurezza in dosi elevate.

5. Il GS-441524 è più facile da sintetizzare, è solubile in acqua e ha una velocità di produzione elevata.

6. Il peso molecolare del GS-441524 è inferiore a quello del remdesivir ed è facile da trasformare in una preparazione aerosol per la terapia inalatoria e il trattamento preventivo. E la preparazione aerosol è meno tossica.

…

Considerando tutto ciò, non è difficile concludere che è probabile che GS-441524 sia molto più adatto di remdesivir per lo sviluppo di un farmaco specifico per il COVID-19. Considerando tutti i motivi sopra esposti e analizzando i dati sperimentali, la molecola che alla fine raggiunge i polmoni del paziente è in realtà GS-441524. Forse Gilead dovrebbe riconsiderare il GS-441524, che è molto più facile da sintetizzare del remdesivir.

Ora non ci resta che sperare che Gilead non stia cercando di proteggere la sua proprietà intellettuale. Dopotutto, il primo brevetto per GS-441524 è stato rilasciato nel 2009, mentre il primo brevetto per remdesivir è stato rilasciato nel 2017.

Riferimenti

[1] Maria L. Agostini, Erica L. Andres, Amy C. Sims et al. La suscettibilità del coronavirus all'antivirale Remdesivir (GS-5734) è mediata dalla polimerasi virale e dall'esoribonucleasi di correzione di bozze. Biografia 6 marzo 2018;9(2):e00221-18.

[2] BG Murphy, M Perron, E Murakami et al. L'analogo nucleosidico GS-441524 inibisce fortemente il virus della peritonite infettiva felina (FIP) negli studi sulle colture tissutali e sulle infezioni sperimentali nei gatti. Microbiologia veterinaria. Giugno 2018;219:226-233.

[3] Brandi N. Williamson, Friederike Feldmann, Benjamin Schwarz et al. Beneficio clinico del remdesivir nei macachi rhesus infetti da SARS-CoV-2. BioRxiv. Fonte: https://doi.org/10.1101/2020.04.15.043166.

[4] Niels C Pedersen, Michel Perron, Michael Bannasch et al. Efficacia e sicurezza dell'analogo nucleosidico GS-441524 per il trattamento di gatti affetti da peritonite infettiva felina spontanea. Medico chirurgo. Aprile 2019;21(4):271-281.