Come risolvere il problema dell'abuso di antibiotici? Vogliamo trovare un'alternativa

Prodotto da: Science Popularization China

Autore: Yu Yajing, Feng Jie (Istituto di Microbiologia, Accademia Cinese delle Scienze)

Produttore: China Science Expo

Nota dell'editore: per svelare il mistero del lavoro scientifico e tecnologico, il progetto tecnologico d'avanguardia cinese ha lanciato una serie di articoli intitolata "Io e la mia ricerca", invitando gli scienziati a scrivere i propri articoli, condividere le proprie esperienze di ricerca scientifica e creare un mondo scientifico. Seguiamo gli esploratori all'avanguardia della scienza e della tecnologia e intraprendiamo un viaggio pieno di passione, sfide e sorprese.

Nel 2019, circa 4,95 milioni di persone in tutto il mondo sono morte a causa di infezioni batteriche resistenti ai farmaci, di cui 1,27 milioni di casi erano direttamente correlati alla resistenza agli antibiotici. Le infezioni batteriche resistenti ai farmaci sono diventate la terza causa di morte nel mondo dopo la cardiopatia ischemica e l'ictus.

Sin dalla loro comparsa nel XX secolo, gli antibiotici sono diventati un'arma potente per l'uomo nella lotta contro i patogeni e l'aspettativa di vita media è stata prolungata di oltre 20 anni. Tuttavia, poiché il problema della resistenza agli antibiotici (AMR) diventa sempre più serio, gli esseri umani si trovano ad affrontare nuove sfide nella lotta contro i patogeni.

Da un lato, la resistenza antimicrobica rende sempre più difficili da curare infezioni (come polmonite, tubercolosi e gonorrea) . Si stima che, in assenza di una soluzione efficace, entro il 2050 si verificheranno più di 10 milioni di decessi all'anno e che la resistenza agli antibiotici supererà il cancro, diventando la principale causa di morte negli esseri umani.

D'altro canto, la resistenza antimicrobica può anche portare a cicli ripetuti e prolungati di ospedalizzazione, con conseguente elevato onere in termini di spese mediche. Si stima che entro il 2030 la resistenza antimicrobica potrebbe ridurre il PIL mondiale di almeno 3,4 trilioni di dollari all'anno e causare la caduta in povertà di circa 24 milioni di persone in tutto il mondo, soprattutto nei paesi in via di sviluppo. Se non controllata efficacemente, la resistenza antimicrobica potrebbe innescare una crisi socioeconomica e sanitaria pubblica a livello mondiale.

Per affrontare il rischio di resistenza agli antibiotici, le Nazioni Unite hanno specificamente sottolineato "buona salute e benessere" nei loro 17 Obiettivi di sviluppo sostenibile (OSS) e hanno incluso indicatori di monitoraggio della resistenza antimicrobica, tra cui il monitoraggio delle infezioni del flusso sanguigno di specifici patogeni resistenti ai farmaci come lo Staphylococcus aureus resistente alla meticillina (MRSA) e l'Escherichia coli di terza generazione resistente alle cefalosporine (3GC).

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) ha proposto il "Piano d'azione globale sulla resistenza antimicrobica" nel 2015 e ha pubblicato la guida "Priorità strategiche e operative per il settore della salute umana in risposta alle infezioni batteriche resistenti ai farmaci 2025-2035" nel 2023.

Oltre agli antibiotici, in natura esistono anche battericidi naturali.

Gli scienziati sono anche attivamente alla ricerca di soluzioni microbiche basate sui microrganismi. I batteriofagi (abbreviati in fagi) sono un tipo di virus che mangia specificamente i batteri e sono battericidi naturali.

Il primo scopritore dei batteriofagi fu il dottor Federico William Twort del Regno Unito. Osservò che nella capsula di coltura erano presenti alcune sostanze misteriose che avrebbero potuto uccidere lo Staphylococcus aureus, così ipotizzò audacemente che potessero essere virus o altri organismi a nutrirsi di questi batteri.

Pubblicò le sue scoperte nel 1915, ma non suscitarono grande attenzione.

Nel 1917 anche lo scienziato francese Félix d′Hérelle osservò queste misteriose sostanze in grado di uccidere i batteri. Osservò che alcune forme di vita formavano delle "macchie trasparenti" sui terreni di coltura batterica uccidendo i batteri, perciò chiamò queste forme di vita "batteriofagi" e iniziò a utilizzare i batteriofagi per curare le infezioni batteriche umane con grande successo.

Fu anche candidato più volte al premio Nobel, ma purtroppo alla fine non lo vinse.

I successivi 20 anni segnarono il primo piccolo boom nella ricerca sui fagi, con ricercatori e medici che si impegnarono rapidamente nella ricerca sui trattamenti fagici per le infezioni batteriche. In un'epoca in cui gli antibiotici erano più preziosi dell'oro, i batteriofagi venivano comunemente utilizzati come farmaci terapeutici antibatterici.

I batteriofagi, come questo fago simulato al computer, possono eliminare le infezioni in modi che a volte gli antibiotici non riescono a fare.

(Fonte dell'immagine: https://www.popsci.com/health/antibiotic-resistance-phage-therapy/)

Nell'era degli antibiotici, l'applicazione dei batteriofagi è limitata a causa della loro specificità . Perché per uccidere specifici microrganismi bersaglio sono necessari fagi specifici, il che equivale a una chiave che apre una serratura. Se non viene trovato il fago giusto, sarà difficile curare l'infezione batterica corrispondente. Trovare fagi adatti è un'attività costosa e dispendiosa in termini di tempo, per cui la terapia fagica viene gradualmente ignorata.

Poiché il problema della resistenza agli antibiotici sta diventando sempre più serio, i batteriofagi hanno attirato una rinnovata attenzione.

Uno dei casi più clamorosi è quello del 2020 in cui il professor Tom Patterson dell'Università della California, USA, è stato purtroppo infettato dal "superbatterio" Acinetobacter baumannii durante un viaggio in Egitto. Tutti i farmaci non sono riusciti a controllare la grave infezione sistemica. La moglie Steffanie Strathdee, direttrice del Global Health Institute dell'Università della California di San Diego ed epidemiologa delle malattie infettive, ha curato con successo l'infezione del marito utilizzando i batteriofagi, il "nemico naturale" dei batteri. Questo caso ha promosso lo sviluppo della terapia fagica.

Per un'applicazione più ampia, fagi gradualmente ingegnerizzati

Come abbiamo detto prima, la specificità del fago è un'arma a doppio taglio. Pur garantendo la specificità dell'ospite del fago, limita anche la gamma di ospiti del fago. Quindi, è possibile dotare i batteriofagi della capacità di riconoscere diversi tipi di ospiti attraverso una progettazione artificiale?

Se riuscissimo a raggiungere questo obiettivo, potremmo far sì che il fago attacchi ovunque lo indirizziamo!

La cosa entusiasmante è che ora abbiamo un certo controllo su questa tecnologia. Gli scienziati chiamano questi fagi modificati "fagi ingegnerizzati".

Gli scienziati hanno modificato geneticamente i batteriofagi per far sì che i fagi ingegnerizzati avessero funzioni più diversificate, come ad esempio cambiare la gamma di ospiti dei fagi o potenziare i loro effetti antibatterici. È come se si fornisse ai fagi un'arma più potente, consentendo loro di uccidere meglio i batteri.

L'Istituto di Microbiologia dell'Accademia Cinese delle Scienze, dove lavoro, ha creato uno speciale gruppo di ricerca sulla resistenza ai patogeni e sul controllo dei batteriofagi per condurre ricerche in questa direzione.

Il team che dirigo si concentra sulla resistenza ai farmaci dei patogeni e sul controllo dei fagi. Studiamo i meccanismi di resistenza ai farmaci, i nuovi geni resistenti ai farmaci e la loro diffusione, con l'obiettivo di fornire una base teorica per il controllo della resistenza batterica . Allo stesso tempo, esploriamo i batteriofagi in grado di eliminare i batteri multifarmaco-resistenti e di svelare le loro interazioni con i patogeni, per trovare nuove strategie di prevenzione e controllo.

Il team di Wu Linhuan è impegnato nell'estrazione e nell'utilizzo di dati sul genoma microbico, con l'obiettivo di migliorare l'efficienza dello sviluppo delle risorse microbiche e promuovere lo sviluppo della biologia sintetica. Per risolvere il problema della resistenza batterica, i due gruppi di ricerca si sono messi d'accordo e hanno utilizzato strategie di biologia sintetica per trasformare i batteriofagi in modo che potessero uccidere batteri diversi.

La terapia fagica rappresenta una nuova direzione nella lotta contro la resistenza batterica. In questo processo, le proteine ​​leganti i recettori (RBP) svolgono un ruolo chiave. Si può pensare a questo come alla "chiave di accesso" del fago. Si trova nella coda del fago e riconosce e si lega ai recettori presenti sulla superficie dei batteri, come gli anticorpi. Questo è il primo e fondamentale passaggio affinché il fago possa infettare con successo i batteri.

Per affrontare il problema della resistenza ai farmaci, il nostro team di ricerca scientifica ha isolato 114 batteriofagi da campioni di acque reflue provenienti da diverse regioni e ha testato i loro effetti di lisi su 238 ceppi di Klebsiella pneumoniae. Studiando la gamma di ospiti e il genoma di questi fagi, abbiamo trovato proteine ​​che legano i recettori per diversi tipi di Klebsiella pneumoniae. È come se avessimo costruito un "arsenale" in grado di selezionare le armi più adatte ai diversi batteri.

Esistono però molti tipi diversi di fagi e non esiste uno standard perfetto per valutarli. Per risolvere questo problema, i ricercatori hanno intelligentemente selezionato un batteriofago come telaio universale, consentendogli di trasportare proteine ​​che legano i recettori per diversi agenti patogeni e di ucciderli.

Dopo test e verifiche sperimentali, è stato dimostrato che la gamma di ospiti di tali fagi ingegnerizzati era coerente con le proteine ​​di legame dei loro recettori e che hanno anche dimostrato la capacità di lisare ceppi clinici. In questo modo, i nostri ricercatori scientifici possono personalizzare i fagi ingegnerizzati per diversi agenti patogeni e attuare un'uccisione precisa.

Ad esempio, i sistemi personalizzati per la somministrazione di farmaci consentono ai ricercatori di progettare fagi in grado di trasportare antibiotici o altri farmaci e di rilasciarli a batteri specifici. Ad esempio, i batteriofagi sono progettati per trasportare antibiotici e colpire con precisione i siti di infezione dei batteri resistenti ai farmaci, rilasciando i farmaci al momento e nel posto giusto. Questo metodo può ridurre notevolmente gli effetti collaterali dei farmaci e migliorare gli effetti del trattamento corrispondente.

Un altro esempio è il monitoraggio ambientale e i biosensori . I fagi ingegnerizzati possono essere modificati per brillare o cambiare colore negli ambienti in cui vivono batteri specifici. Aggiungendo questo tipo di fago a un campione d'acqua, se nell'acqua sono presenti batteri specifici, il fago infetterà e lisizzerà questi batteri, producendo così un segnale visibile (come luminescenza o cambiamento di colore) nel campione d'acqua, che può essere utilizzato per rilevare rapidamente la contaminazione batterica della qualità dell'acqua. Ciò ha un importante valore applicativo nel campo della salute pubblica e del monitoraggio ambientale.

Conclusione

Il nuovo metodo sviluppato dal nostro team semplifica il processo di sviluppo di terapie basate sui fagi sintetici e fornisce una piattaforma standardizzata per aiutare i ricercatori a progettare rapidamente fagi su misura per batteri specifici. Ciò significa che in futuro potremo affrontare in modo più efficiente e preciso diversi batteri resistenti ai farmaci. Inoltre, questa piattaforma standardizzata contribuirà a standardizzare il processo normativo e a garantire sicurezza ed efficacia, aprendo così la strada all'applicazione diffusa della terapia fagica.

Successivamente, il nostro team condurrà indagini epidemiologiche e analisi su vari agenti patogeni diffusi in tutto il mondo, riassumerà e concluderà la prevalenza degli agenti patogeni in varie regioni e valuterà le tendenze di sviluppo degli agenti patogeni per fornire informazioni efficaci per l'espansione della terapia fagica di precisione. Poiché i batteri reagiranno anche contrattaccando i fagi e resistendo ai loro effetti letali, renderemo il telaio dei fagi più sicuro ed efficiente attraverso una progettazione e una modifica ragionevoli e gli consentiremo di trasportare armi più potenti per curare le infezioni causate da agenti patogeni.