Mangiare zenzero può curare il morbo di Parkinson? Un team di ricerca dell'Università di Ottawa in Canada ha scoperto un nuovo bersaglio terapeutico

Il morbo di Parkinson, noto anche come malattia di Parkinson, è la seconda malattia neurodegenerativa più comune dopo il morbo di Alzheimer. I sintomi del paziente possono essere generalmente suddivisi in due categorie: sintomi di disturbi del movimento quali bradicinesia, andatura instabile e tremore a riposo; e sintomi non motori quali stitichezza, anosmia e disturbi del sonno. Da una prospettiva neuropatologica, i pazienti affetti dal morbo di Parkinson presentano un gran numero di morti di neuroni dopaminergici nella substantia nigra compacta del cervello. Contemporaneamente, nei neuroni sopravvissuti compare un gran numero di corpi di Lewy, formati principalmente dall'aggregazione di α-sinucleina (α-Syn). L'α-Syn mutato si diffonderà tra i neuroni come un prione.

Esistono prove che il contenuto di mRNA SNCA (gene che codifica la proteina α-Syn) nei neuroni dei pazienti affetti dal morbo di Parkinson è aumentato e che la sovraespressione di α-Syn nei modelli animali può simulare alcuni dei sintomi del morbo di Parkinson, il che indica che esiste una connessione tra il contenuto di α-Syn e il processo patologico del morbo di Parkinson. Tuttavia, il moderato deterioramento cognitivo manifestato dai topi Snca knockout ci ricorda che l'α-Syn nel cervello deve essere mantenuta a un livello appropriato per essere più efficace.

Di recente, il team di ricerca di Maxime WC Rousseaux dell'Università di Ottawa in Canada ha pubblicato un articolo di ricerca intitolato La riduzione genetica e farmacologica di CDK14 attenua la sinucleinopatia sulla rivista Cell Death & Disease [1]. Il team di ricerca ha scoperto che l'inibizione della chinasi ciclina-dipendente 14 (CDK14) mediante editing genetico o mezzi farmacologici può alleviare la progressione patologica del morbo di Parkinson e prevenire la diffusione dell'α-Syn tra i neuroni, indicando che la CDK14 potrebbe essere un potenziale bersaglio per il trattamento del morbo di Parkinson.

Il team di ricerca ha iniettato fibrille preformate di α-Syn patologiche (α-Syn PFF di topo) nel cervello di topi con knockout completo (CDK14+/+) e mezzo knockout (CDK14+/-) di CDK14 per indurre l'insorgenza dei sintomi del morbo di Parkinson. Hanno scoperto che l'eliminazione di CDK14 potrebbe efficacemente rimediare alla perdita di forza di presa nei topi causata dai PFF α-Syn e ridurre l'aggregazione di α-Syn nel cervello. Nello specifico, in diverse regioni del cervello, l'eliminazione di CDK14 ha avuto scarso effetto sull'aggregazione di α-Syn nel sito di iniezione, ma potrebbe ridurre efficacemente l'aggregazione di α-Syn nelle regioni del cervello lontane dall'area di iniezione (Figura 1 AD).

Sfortunatamente, l'eliminazione di CDK14 non ha migliorato la morte dei neuroni dopaminergici (Figura 1 E, TH: tirosina idrossilasi, un enzima che catalizza la conversione della tirosina in dopamina ed è un enzima chiave nel percorso di sintesi della dopamina). Allo stesso tempo, l'eliminazione di CDK14 non ha modificato il contenuto complessivo di α-Sin endogena nel cervello del topo.

Inoltre, il team di ricerca è riuscito a inibire l'aggregazione di α-Syn eliminando CDK14 nei neuroni umani. Utilizzando neuroni primari in vitro, il team di ricerca ha scoperto che l'eliminazione di CDK14 rallentava effettivamente la diffusione di α-Syn tra le cellule. Oltre all'editing genetico, il team di ricerca ha utilizzato anche un inibitore della CDK14 , FMF-04-159-2, per inibire farmacologicamente la CDK14. Hanno scoperto che l'inibitore del CDK14 può ridurre efficacemente la produzione di proteine ​​insolubili dell'aggregazione α-Syn sia nei neuroni umani che nei neuroni primari dei ratti indotti da PFF. Questo fenomeno è stato verificato anche nel modello murino del morbo di Parkinson.

In sintesi, il team di ricerca ha scoperto che CDK14 potrebbe rappresentare un potenziale bersaglio per il trattamento del morbo di Parkinson, poiché agisce sulla diffusione dell'α-Syn. Tuttavia, vale la pena notare che il team di ricerca non ha ancora esplorato il meccanismo specifico attraverso il quale CDK14 regola α-Syn. Rispetto alla proteina α-Syn libera all'esterno delle cellule, i neuroni sono più inclini a fagocitare l'α-Syn negli esosomi[2]. CDK14 potrebbe essere coinvolto nel rilascio degli esosomi α-Syn, ma questo aspetto necessita ancora di ulteriori approfondimenti da parte dei ricercatori futuri.

Figura 1 L'eliminazione di CDK14 migliora la forza di presa e la patologia α-Syn nel modello murino del morbo di Parkinson.

Gli asterischi neri indicano i siti di iniezione. CL: cervello controlaterale al sito di iniezione. IL: sito di iniezione ipsilaterale al cervello.

Finora non esiste ancora una cura efficace per il morbo di Parkinson. I mezzi limitati sono inoltre principalmente confinati ai sintomi dei disturbi del movimento del morbo di Parkinson, come l'uso di farmaci dopaminergici (precursori della dopamina e agonisti della dopamina, o una serie di inibitori enzimatici coinvolti nel metabolismo della dopamina come MAO-B, COMT e decarbossilasi, ecc.) per alleviare l'insorgenza di disturbi del movimento. Per i sintomi non motori del morbo di Parkinson, la scelta di antidepressivi, sedativi o inibitori della colinesterasi (che hanno un effetto stimolante) è più spesso basata sui sintomi [3]. Negli ultimi anni, con l'approfondimento delle ricerche sul meccanismo patologico del morbo di Parkinson, sono stati proposti anche nuovi farmaci o metodi terapeutici.

Studi sulla riduzione della generazione o dell'aggregazione di α-Syn hanno scoperto che la curcumina, un prodotto naturale estratto dalle piante di zenzero, ha un buon effetto neuroprotettivo e può inibire significativamente l'aggregazione di α-Syn[4]. Gli inibitori di piccole molecole di α-Syn, NPT200-11 e NPT088, possono anche ridurre significativamente l'aggregazione di α-Syn e la neuroinfiammazione nel cervello e migliorare i disturbi del movimento nei modelli animali[3]. Tra questi, l'NPT200-11 può essere assunto per via orale e penetrare la barriera ematoencefalica fino al cervello. Attualmente, NPT200-11 ha completato gli studi clinici di fase I e ha dimostrato buona sicurezza e tollerabilità a dosi multiple (NCT02606682). NPT088 può agire sull'aggregazione di α-Syn, Aβ e Tau e ridurre la deposizione di proteine ​​resistenti alla proteinasi K.

Oltre agli inibitori di piccole molecole, anche la degradazione mirata dell'mRNA di SCNA mediante oligonucleotidi antisenso (ASO) può ridurre efficacemente l'espressione di α-Syn. Ad esempio, l'AmNA-ASO progettato da Uehara et al. può inibire efficacemente la produzione di α-Syn e migliorare la progressione patologica dei modelli animali del morbo di Parkinson [5].

Inoltre, anche gli anticorpi intracellulari (Intrabodies) che prendono di mira i monomeri α-Syn e ne inibiscono l'aggregazione possono essere un mezzo efficace. Ad esempio, il nanobody VH14*PEST progettato da Jeffrey H Kordower et al. (I nanobodies sono frammenti di anticorpi a dominio singolo che possono legarsi specificamente agli anticorpi, il che facilita l'ingegneria genetica e la somministrazione) possono ridurre efficacemente l'aggregazione di α-Syn e l'insorgenza di neuroinfiammazione e migliorare la disfunzione motoria nei modelli animali [6]. Tuttavia, a differenza dei metodi tradizionali di somministrazione dei farmaci, la difficoltà nel somministrare anticorpi intracellulari risiede nella necessità di trasportarli nelle cellule attraverso vettori virali adatti; inoltre, anche il modo in cui mantenere il contenuto di anticorpi intracellulari per lungo tempo è una sfida che deve essere risolta nella futura pratica clinica.

Infine, l'uso di regolatori di oligomeri di legame dipendenti dalla struttura può avere un ampio target sull'aggregazione di prioni o α-Syn, ecc. Ad esempio, Anle138b è stato selezionato da Jens Wagner et al. ha buoni effetti neuroprotettivi sia in vivo che in vitro, può inibire efficacemente l'aggregazione di α-Syn e mostra una buona efficacia orale e proprietà che attraversano la barriera ematoencefalica[7]. Basandosi sulla tecnologia AUTOTAC (autophagy-targeting chimera), Yong Tae Kwon et al. hanno sintetizzato un composto che ha come bersaglio gli aggregati α-Syn, ATC161, utilizzando Anle138b come ligando. Il composto ha efficacemente indirizzato gli aggregati α-Syn verso i lisosomi per la degradazione e non sono stati osservati evidenti effetti indesiderati. Nei modelli animali, ATC161 ha anche mostrato una buona efficacia orale e ha migliorato i disturbi del movimento[8].

Naturalmente, tra i farmaci terapeutici per il morbo di Parkinson, oltre a quelli che hanno come bersaglio l'α-Syn, sono in fase di sviluppo anche una varietà di farmaci come gli agonisti β2AR, gli antagonisti del recettore LAG3 e farmaci che potenziano i segnali dell'autofagia o forniscono neuroprotezione [3]. Credo che in futuro le persone saranno in grado di superare le difficoltà del morbo di Parkinson.

Riferimenti:

[1] Parmasad JA, Ricke KM, Nguyen B, et al. La riduzione genetica e farmacologica di CDK14 attenua la sinucleinopatia. Morte cellulare Dis. Italiano: 2024;15(4):246. Pubblicato il 4 aprile 2024. doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM, Kranich LR, Ruf WP, et al. Trasmissione da cellula a cellula esosomiale degli oligomeri di alfa-sinucleina. Mol Neurodegeneratore. 2012;7:42. Pubblicato il 24 agosto 2012. doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Strategie terapeutiche emergenti per la malattia di Parkinson e prospettive future: un aggiornamento del 2021. Biomedicina. Italiano: 2022;10(2):371. Pubblicato il 3 febbraio 2022. doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N, Nehru B. La curcumina offre neuroprotezione e inibisce l'aggregazione dell'α-sinucleina nel modello di malattia di Parkinson indotta da lipopolisaccaride. Infiammafomacologia. Italiano: 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] Uehara T, Choong CJ, Nakamori M, et al. Oligonucleotidi antisenso modificati con acido nucleico a ponte amido (AmNA) che prendono di mira l'α-sinucleina come nuova terapia per il morbo di Parkinson. Scienza Rep. 2019;9(1):7567. Pubblicato il 21 maggio 2019. doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. I nanocorpi mirati al proteasoma alleviano la patologia e il declino funzionale in un modello del morbo di Parkinson basato sull'α-sinucleina. Malattia di Parkinson NPJ. 2018;4:25. Pubblicato il 22 agosto 2018. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J, Ryazanov S, Leonov A, et al. Anle138b: un nuovo modulatore oligomerico per la terapia modificatrice di malattie neurodegenerative come i prioni e il morbo di Parkinson. Acta Neuropathol. Italiano: 2013;125(6):795-813. doi:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. Degradazione mirata degli aggregati SNCA/α-sinucleina nella neurodegenerazione utilizzando la piattaforma chimica AUTOTAC. Autofagia. Italiano: 2024;20(2):463-465. dominio:10.1080/15548627.2023.2274711