Quanto è lontano il Viagra dal poter curare il morbo di Alzheimer?

Il sildenafil (Viagra) è il farmaco più noto per il trattamento delle patologie maschili. Nacque da un incidente avvenuto durante una sperimentazione per la cura delle malattie cardiache. Quando ne fu scoperto il meccanismo, gli scienziati scoprirono altre indicazioni, come l'ipertensione arteriosa polmonare. Recentemente, numerosi studi hanno dimostrato che il sildenafil può ridurre il rischio di malattia di Alzheimer. È davvero possibile prevenire e curare questa malattia che colpisce le funzioni cognitive umane? Quali altri esperimenti dobbiamo condurre per scoprire se può avere successo?

Scritto da | Wangwang

Figura 1 Sildenafil (Viagra®) Fonte dell'immagine: Internet

Sildenafil (Viagra®), sicuramente avrete sentito parlare del suo altro nome più noto: Viagra. Si tratta di un farmaco di successo, sviluppato dalla Pfizer negli Stati Uniti per il trattamento della disfunzione erettile maschile (DE). Oltre a trattare la DE, diversi studi recenti hanno dimostrato che il sildenafil è associato a un rischio ridotto di malattia di Alzheimer. Questo articolo vi introdurrà alla leggendaria storia della ricerca e dello sviluppo del sildenafil, nonché agli attuali progressi della ricerca: quanto manca al sildenafil per curare il morbo di Alzheimer?

Trattamento della DE: perdita in un punto ma guadagno in un altro

Lo sviluppo del sildenafil per il trattamento della DE è nato da un incidente. In quanto inibitore della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5-I), il sildenafil può impedire alla PDE5 di scomporre il guanosin monofosfato ciclico (cGMP), provocando la dilatazione dei vasi sanguigni e quindi abbassando la pressione sanguigna. Pertanto, all'inizio del suo sviluppo, i ricercatori hanno cercato di utilizzarlo per trattare malattie cardiovascolari come l'angina pectoris e l'ipertensione [1].

Figura 2 Meccanismo d'azione del sildenafil[2]

Nell'aprile del 1991, i primi studi clinici fallirono a causa degli effetti insoddisfacenti del trattamento sulle malattie cardiovascolari. Nel corso della ricerca clinica, i ricercatori hanno scoperto per caso gli effetti collaterali del sildenafil: in alcuni volontari maschi che assumevano dosi orali relativamente elevate, la frequenza delle erezioni del pene aumentava e la durata delle erezioni si prolungava. Spesso gli infermieri osservano anche che i pazienti maschi si coprono l'addome per nascondere l'imbarazzo. Tuttavia, dopo il fallimento della sperimentazione clinica, i soggetti si rifiutarono di restituire i farmaci rimanenti, cosa che i ricercatori trovarono strana. Dopo aver indagato, hanno scoperto che il sildenafil aveva migliorato la loro vita sessuale[1].

Questa scoperta suscitò l'interesse degli scienziati, che iniziarono a studiare il potenziale del sildenafil nel trattamento della disfunzione erettile. Dopo ampi studi clinici e ricerche, nel 1998, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato il sildenafil come farmaco per il trattamento della disfunzione erettile maschile[3]. Questa approvazione apre una nuova possibilità di trattamento per gli uomini affetti da DE.

Successivamente è stato chiarito il meccanismo d'azione del sildenafil nel trattamento della DE. In linea con le conclusioni precedenti, il sildenafil può inibire in modo altamente selettivo l'attività della PDE5 nel corpo umano. La PDE5 è espressa a livelli estremamente elevati nel corpo cavernoso del pene, ma a livelli più bassi in altri tessuti e organi del corpo umano. Pertanto, non è l'ideale per il trattamento delle malattie cardiovascolari, ma è giusto per il trattamento della DE[4]. Dopo aver assunto il sildenafil, i muscoli lisci dei vasi del corpo cavernoso del pene maschile si rilassano sotto l'azione del farmaco, il flusso sanguigno aumenta, il corpo cavernoso si ingorga e il pene diventa eretto, ottenendo così un effetto terapeutico[2].

Dopo l'approvazione della FDA per la commercializzazione nel 1998, le vendite del sildenafil negli Stati Uniti hanno raggiunto i 400 milioni di dollari nel primo trimestre. In una sola settimana del maggio 1998 furono redatte più di 300.000 prescrizioni. Anche la Pfizer diede un grande contributo, inviando eserciti di rappresentanti di commercio per istruire i medici su come affrontare l'allora delicato argomento dell'impotenza e per distribuire campioni di pillole per curare questo antico disturbo. Negli anni successivi, l’influenza del sildenafil ha continuato ad espandersi, determinando una rivoluzione nella medicina sessuale in tutto il mondo e generando più di 1 miliardo di dollari di fatturato per Pfizer ogni anno[1].

I brevetti del Viagra® al di fuori degli Stati Uniti sono scaduti nel 2012, e negli Stati Uniti nel 2020. Dopo il periodo di protezione del brevetto, i farmaci anti-DE generici hanno dato il via a una nuova ondata di sviluppo del mercato. In Cina, il sildenafil continua a occupare ogni anno il primo posto nella classifica dei farmaci chimici più venduti. Nel 2021, le vendite totali di sildenafil nel mio Paese ammonteranno ad almeno 4 miliardi di yuan. Vale la pena ricordare che tra i primi 20 farmaci chimici terminali nelle farmacie online cinesi nel 2021, le compresse di citrato di sildenafil (Viagra) si sono classificate al primo posto con un alto tasso di crescita del 61,04% [5].

Il lancio e la popolarità del sildenafil hanno segnato l'inizio di una nuova era nella medicina sessuale. Piuttosto, apre le porte agli uomini per parlare di frustrazioni di cui un tempo si vergognavano a parlare con i loro medici, che potrebbero essere segnali di problemi di salute più seri, tra cui le malattie cardiache.

Fiori da alberi secolari: un nuovo utilizzo per prevenire l'Alzheimer

Negli ultimi anni sono diventati comuni nuovi utilizzi di vecchi farmaci. Con “nuovi usi di vecchi farmaci” si intende lo studio di farmaci già presenti sul mercato o sottoposti a sperimentazioni cliniche, la scoperta di nuove indicazioni per essi e il loro utilizzo per curare malattie[6]. Considerati gli elevati costi di ricerca e sviluppo, i lunghi cicli di ricerca e sviluppo e gli elevati rischi di ricerca e sviluppo di nuovi farmaci, sviluppare nuovi utilizzi per vecchi farmaci che sono stati testati strato dopo strato accelererà senza dubbio notevolmente i progressi di ricerca e sviluppo.

Ci sono molti casi noti. Ad esempio, l’aspirina, un farmaco antipiretico e analgesico vecchio di un secolo, ha recentemente dimostrato di avere un effetto molto positivo nella prevenzione e nel trattamento delle malattie cardiovascolari[7]. Sin dalla sua introduzione nel 1957, la metformina, un farmaco ipoglicemizzante orale ampiamente utilizzato, ha dimostrato di possedere vantaggi unici anche nella protezione cardiovascolare e cerebrovascolare. Studi recenti hanno anche dimostrato che il trattamento con metformina è associato a un rischio ridotto di cancro ai polmoni, alla prostata, al colon-retto, al seno e ad altri tumori[8].

L'uso più noto del sildenafil, protagonista di questo articolo, è il trattamento della DE. Dopo il successo del suo lancio sul mercato, la ricerca sulle altre indicazioni non si è fermata. L'ipertensione arteriosa polmonare è una di queste. Trattandosi di una malattia cardiovascolare mortale, i pazienti possono soffrire di insufficienza cardiaca e, nei casi gravi, arrivare alla morte. Studi successivi hanno dimostrato che il sildenafil ha un buon effetto terapeutico sull'ipertensione arteriosa polmonare. Dopo anni di sperimentazioni cliniche, nel 2005 la FDA ha approvato il sildenafil come farmaco per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare, con il nome commerciale "Revatio". Il lancio di Revatio ha modificato il modello di prezzo elevato dei farmaci per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare e ha ridotto l'onere finanziario per i pazienti.

Oggigiorno si stanno gradualmente scoprendo nuovi utilizzi del sildenafil e molti articoli hanno riportato che il Viagra potrebbe avere l'effetto di ridurre il rischio di malattia di Alzheimer.

Nel 2021, uno studio pubblicato sulla rivista Nature Aging ha dimostrato che le persone che assumevano sildenafil avevano un rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer inferiore del 69% rispetto a coloro che non lo assumevano. Lo studio ha coinvolto più di 7 milioni di persone negli Stati Uniti con un'età media di circa 71 anni, di cui 116.000 hanno assunto sildenafil[9].

Un nuovo studio condotto su circa 670.000 uomini nel Regno Unito, pubblicato sulla rivista Neurology il 7 febbraio 2024, ha dimostrato che le persone che assumevano inibitori della PDE5 avevano meno probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto a coloro che non li assumevano. Tra questi, gli uomini che assumevano sildenafil o farmaci simili avevano un rischio inferiore del 18% di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto agli uomini che non assumevano sildenafil o farmaci simili. Per gli utilizzatori più frequenti (21-50 prescrizioni compilate), il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer era inferiore del 44%[10].

Figura 3 Uno studio pubblicato sulla rivista Neurology il 7 febbraio [10]

Un altro studio pubblicato il 19 marzo sul Journal of Alzheimer's Disease ha scoperto che le persone che assumevano sildenafil avevano una probabilità inferiore dal 30% al 54% di ricevere una diagnosi di malattia di Alzheimer rispetto a coloro che non assumevano sildenafil, confermando ulteriormente i risultati dell'articolo di Neurology[11].

Figura 4 Uno studio pubblicato il 9 marzo sul Journal of Alzheimer’s Disease [11]

Ma non è la prima volta che questa classe di farmaci viene associata a un rischio ridotto di malattia di Alzheimer: studi su modelli animali hanno dimostrato dalla fine degli anni ’90 che i farmaci PDE5I possono avere un impatto positivo sulle capacità cognitive[12].

Come accennato in precedenza, il meccanismo con cui il sildenafil cura la DE è stato studiato in modo piuttosto approfondito, ma non si sa ancora come questo farmaco agisca sulle patologie cerebrali come l'Alzheimer. Gli scienziati hanno proposto diversi possibili meccanismi. Ad esempio, target come la PDE5 sono presenti anche in altre parti del corpo, compreso il cervello, quindi aumentare il flusso sanguigno al cervello potrebbe contribuire in qualche modo a ridurre la probabilità di sviluppare il morbo di Alzheimer.[13]

In uno studio del 2021 pubblicato su Nature Aging, Feixiong Cheng, ricercatore principale presso la Cleveland Clinic, e i suoi colleghi hanno concluso, basandosi sull'analisi dei dati, che l'uso del sildenafil era associato a un rischio ridotto di malattia di Alzheimer. Hanno inoltre approfondito il meccanismo attraverso il quale il sildenafil agisce sulla malattia di Alzheimer. Hanno scoperto che il sildenafil può promuovere la crescita neuronale e ridurre l'espressione della tau fosforilata nel modello neuronale delle cellule staminali pluripotenti indotte dei pazienti affetti da AD. La proteina tau fosforilata è un tipo di proteina strettamente correlata al morbo di Alzheimer: si accumula nel cervello dei pazienti affetti da Alzheimer, il che supporta i potenziali benefici del sildenafil per l'AD da una prospettiva meccanicistica. Tuttavia, gli autori hanno anche sottolineato che il legame tra l’uso del sildenafil e la riduzione dell’incidenza della DA non stabilisce una relazione causale, il che richiede ulteriori esperimenti per essere verificato [14].

Alcuni ricercatori ritengono inoltre che i farmaci PDE5I possano rafforzare le connessioni tra neuroni cerebrali e sinapsi, poiché questo processo dipende in parte dal cGMP. Il cervello immagazzina i ricordi rafforzando le connessioni sinaptiche e aiutando i neuroni connessi a "parlare" tra loro. Ciò potrebbe spiegare il legame tra i farmaci PDE5I e un rischio ridotto di malattia di Alzheimer, poiché uno dei sintomi della malattia di Alzheimer è la perdita di memoria[13].

Inoltre, uno studio del 2019 pubblicato sull’American Journal of Human Genetics ha rivelato che le persone con fattori di rischio genetici per il diabete di tipo 2 hanno maggiori probabilità di sviluppare disfunzione erettile (DE) rispetto a quelle senza questi fattori di rischio [14]. Avere la pressione alta o il diabete di tipo 2 è associato a un rischio maggiore di sviluppare l'Alzheimer. Tuttavia, non è noto se i benefici cognitivi dei farmaci PDE5I siano correlati al controllo di queste malattie [15].

Attualmente, nessuna di queste teorie è stata confermata in modo univoco e gli effetti dei farmaci PDE5I sulla malattia di Alzheimer devono ancora essere ulteriormente esplorati. Alcuni studi sono giunti a conclusioni diverse. Ad esempio, uno studio del 2022 su pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (l'ipertensione arteriosa polmonare può essere trattata con farmaci PDE5I) ha rilevato che questo farmaco non era associato a un rischio ridotto di malattia di Alzheimer [16].

Figura 5 Uno studio su pazienti con ipertensione arteriosa polmonare ha dimostrato che la PDE5I non era associata a un rischio ridotto di malattia di Alzheimer [16].

Tutti gli studi sopra citati presentano la stessa limitazione: sebbene le indagini abbiano coperto popolazioni molto ampie, erano di tipo osservazionale; cioè, hanno solo confrontato retrospettivamente la prevalenza delle malattie in diverse popolazioni, senza esplorare altri fattori che potrebbero influenzare il rischio di malattia di Alzheimer. Pertanto, è impossibile trarre una conclusione definitiva sul fatto che i farmaci PDE5I influenzino il rischio di AD. Ad esempio, i risultati di uno studio del 2024 pubblicato sul Journal of Alzheimer's Disease sono stati segnalati perché gli autori non hanno preso in considerazione fattori genetici o socioeconomici nella loro analisi, né gli effetti delle dosi di farmaci utilizzate nell'esperimento.

Qual è la strada da seguire per curare l'AD?

Nei precedenti studi retrospettivi sui big data, la popolazione presa in considerazione era spesso composta da persone con buone funzioni cognitive, che potevano avere una vita sessuale e avevano bisogno di assumere farmaci. In particolare, la maggior parte degli utilizzatori di sildenafil erano uomini e non è stato preso in considerazione se il sildenafil potesse migliorare le capacità cognitive delle donne. Ciò potrebbe alterare i risultati della ricerca. Se gli scienziati vogliono dimostrare che il sildenafil ha davvero l'effetto di prevenire il morbo di Alzheimer, o addirittura usarlo clinicamente per aiutare le persone bisognose, devono condurre sperimentazioni cliniche secondo standard rigorosi, anziché basarsi solo sui big data sopra menzionati per dimostrare la correlazione. Standard più rigorosi per gli studi clinici possono includere: il reclutamento di soggetti che soddisfano i criteri, la creazione di un gruppo di controllo e di un gruppo di trattamento in parallelo e l'abbinamento dei due gruppi di persone con la popolazione che sarà trattata in futuro in termini di età e sesso. Ciò contribuirà a ottenere risultati sperimentali più accurati.

Diversi studi clinici hanno valutato i potenziali effetti dei farmaci PDE5I sulla cognizione umana. Tuttavia, le prove erano di dimensioni limitate; ad esempio, uno studio ha coinvolto solo 10 partecipanti. Alcuni studi hanno testato solo gli effetti a breve termine del trattamento, misurando gli effetti cognitivi di una singola dose nel corso di una giornata [17].

Per dimostrare ulteriormente che farmaci come il sildenafil possono aiutare a prevenire il morbo di Alzheimer, potrebbe essere necessario condurre ulteriori studi clinici per un periodo di tempo più lungo, ad esempio da tre a cinque anni, e includere pazienti con diagnosi clinica di morbo di Alzheimer. Questi risultati saranno più convincenti rispetto agli studi precedenti.

Allo stesso tempo, è importante cercare indizi sul meccanismo di trattamento della malattia di Alzheimer durante le sperimentazioni cliniche. Esistono numerose teorie sulla patogenesi della malattia di Alzheimer e la patologia è complessa. Se si utilizzano nuove tecnologie per esplorare i cambiamenti negli indicatori dei pazienti durante il trattamento, come l'impiego della tecnologia di imaging cerebrale per misurare i cambiamenti nel flusso sanguigno dopo che i pazienti assumono farmaci PDE5I, questi dati potrebbero fornire un aiuto per il futuro trattamento del morbo di Alzheimer.

Gli studi clinici a lungo termine aiutano inoltre gli scienziati a osservare gli effetti collaterali dell'uso prolungato di tali farmaci. Se questo tipo di farmaco si rivelasse davvero efficace, in futuro potrebbero essere previsti piani di miglioramento più mirati. Ad esempio, per le malattie cerebrali come l'Alzheimer, la capacità dei farmaci di attraversare la barriera ematoencefalica è molto importante. Le molecole dei farmaci possono esercitare effetti migliori solo se ne avviene un accumulo sufficiente nel cervello. Pertanto, in ricerche successive, gli scienziati potrebbero essere in grado di ottimizzare questo aspetto per ottenere migliori effetti terapeutici [13].

Se alla fine si dimostrasse che questi farmaci sono efficaci nel prevenire il morbo di Alzheimer, allora, come per altri vecchi farmaci che hanno trovato nuovi utilizzi, il loro avanzamento nell'uso clinico sarà notevolmente accelerato e un numero maggiore di pazienti ne trarrà beneficio, poiché sono già stati ottenuti dati sulla sicurezza a livello umano.

C'è ancora molta strada da fare prima che queste piccole pillole blu diventino farmaci da prescrizione in grado di prevenire effettivamente il morbo di Alzheimer.

Riferimenti

[1] Scherzer ND, Le TV, Hellstrom WJG. L'impatto del sildenafil sull'infertilità maschile: cosa è cambiato in 20 anni? Int J Impot Res. Marzo 2019;31(2):71-73. doi: 10.1038/s41443-018-0067-x. Epub 2019 5 marzo. PMID: 30837720.

[2] Ghofrani HA, Osterloh IH, Grimminger F. Sildenafil: dall'angina alla disfunzione erettile all'ipertensione polmonare e oltre. Nat Rev scoperta droga Italiano: 2006;5(8):689-702. doi:10.1038/nrd2030

[3] https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/1998/20895ltr.pdf

[4] Lin CS, Lin G, Xin ZC, Lue TF. Espressione, distribuzione e regolazione della fosfodiesterasi 5. Curr Pharm Des. Italiano: 2006;12(27):3439-3457. doi:10.2174/138161206778343064

[5] https://mp.weixin.qq.com/s/cIn2cxyf0QVOS5d45nlytw

[6] Nosengo N. Puoi insegnare nuovi trucchi alle vecchie droghe? Natura. Italiano: 2016;534(7607):314-316. doi:10.1038/534314a

[7] Younis N, Williams S, Ammori B, Soran H. Ruolo dell'aspirina nella prevenzione primaria delle malattie cardiovascolari nel diabete mellito: una meta-analisi. Opinione dell'esperto Pharmacother. Italiano: 2010;11(9):1459-1466. doi:10.1517/14656561003792538

[8] Ahn HK, Lee YH, Koo KC. Stato attuale e applicazione della metformina per il cancro alla prostata: una revisione completa. Int J Mol Sci. Italiano: 2020;21(22):8540. Pubblicato il 12 novembre 2020. doi:10.3390/ijms21228540

[9] Fang, J., Zhang, P., Zhou, Y. et al. La scoperta di una medicina di rete in silico basata sull'endofenotipo, combinata con il data mining dei registri assicurativi, identifica il sildenafil come farmaco candidato per la malattia di Alzheimer. Invecchiamento naturale 1, 1175–1188 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00138-z

[10] Adesuyan M, Jani YH, Alsugeir D, et al. Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 negli uomini con disfunzione erettile e rischio di malattia di Alzheimer: uno studio di coorte. Neurologia. Italiano: 2024;102(4):e209131. doi:10.1212/WNL.0000000000209131

[11] Gohel D, Zhang P, Gupta AK, et al. Sildenafil come farmaco candidato per la malattia di Alzheimer: osservazione di dati di pazienti nel mondo reale e osservazioni meccanicistiche da neuroni derivati ​​da cellule staminali pluripotenti indotte dal paziente. Malattia di Alzheimer (Alzheimer's Dis) Italiano: 2024;98(2):643-657. doi:10.3233/JAD-231391

[12] Rutten K, Vente JD, Sik A, Ittersum MM, Prickaerts J, Blokland A. L'inibitore selettivo della PDE5, il sildenafil, migliora la memoria degli oggetti nei topi svizzeri e aumenta i livelli di cGMP nelle fette di ippocampo. Comportamento Cervello Res. Italiano: 2005;164(1):11-16. doi:10.1016/j.bbr.2005.04.021

[13] https://www.livescience.com/health/medicine-drugs/does-viagra-reduce-the-risk-of-alzheimers-heres-what-we-know

[14] Bovijn J, Jackson L, Censin J, et al. GWAS identifica il locus di rischio per la disfunzione erettile e implica la neurobiologia ipotalamica e il diabete nell'eziologia. Sono J Hum Genet. Italiano: 2019;104(1):157-163. di cui sopra: 10.1016/j.ajhg.2018.11.004

[15] Sierra C. Ipertensione e rischio di demenza. Cardiovascolare frontale Med. 2020;7:5. Pubblicato il 31 gennaio 2020. doi:10.3389/fcvm.2020.00005

[16] Desai RJ, Mahesri M, Lee SB, et al. Nessuna associazione tra l'inizio della terapia con inibitori della fosfodiesterasi-5 e il rischio di incidenza della malattia di Alzheimer e di demenza correlata: risultati dello studio Drug Repurposing for Effective Alzheimer's Medicines. Cervello in comune. Italiano: 2022;4(5):fcac247. Pubblicato il 4 ottobre 2022. doi:10.1093/braincomms/fcac247

[17] Samudra N, Motes M, Lu H, et al. Studio pilota sulle variazioni dell'ampiezza frazionaria delle fluttuazioni a bassa frequenza nel lobo temporale mediale dopo somministrazione di sildenafil in pazienti con malattia di Alzheimer. Malattia di Alzheimer (Alzheimer's Dis) Italiano: 2019;70(1):163-170. doi:10.3233/JAD-190128

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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