C'è una svolta per la "malattia incurabile"! I ricercatori della Columbia University scoprono un nuovo obiettivo per il trattamento della demenza frontotemporale

C'è una svolta per la "malattia incurabile"! I ricercatori della Columbia University scoprono un nuovo obiettivo per il trattamento della demenza frontotemporale

La demenza frontotemporale (FTD) è un gruppo di sindromi demenziali caratterizzate dall'atrofia dei lobi frontotemporali. Nelle fasi iniziali si verificano cambiamenti di personalità: i pazienti diventano irritabili, testardi, indifferenti e depressi. Gradualmente compaiono anomalie comportamentali, tra cui comportamento inappropriato, reazioni lente, amnesia, afasia, tentativi di mettere qualsiasi cosa in bocca, scarso vocabolario e deliri frammentari. L'età di massima insorgenza è intorno ai 60 anni e la maggior parte dei pazienti sono donne. A causa della complessa patogenesi, attualmente non esiste una cura efficace e l'unico modo per ritardare lo sviluppo della malattia è attraverso farmaci o allenamento cognitivo. Circa la metà dei pazienti presenta grandi depositi di tau iperfosforilata (p-tau) in varie aree del cervello. Circa la metà dei pazienti presenta una storia familiare della malattia e il 10-30% di questi pazienti è portatore di una mutazione autosomica dominante nel gene MAPT (che codifica la proteina Tau).

Di recente, il team di ricerca di Gunnar Hargus del Dipartimento di Patologia e Citologia della Columbia University ha pubblicato un articolo di ricerca intitolato Osteopontin drivers neuroinflammation and cell loss in MAPT-N279K frontotemporal dementia patient neurons sulla rivista Cell stem cell . Analizzando i dati del sequenziamento di singole cellule dei neuroni cerebrali nei pazienti con demenza frontotemporale portatori della mutazione MAPT-N279K, in combinazione con l'induzione di cellule staminali pluripotenti e il trapianto di cellule, hanno scoperto che i neuroni cerebrali nei pazienti con demenza frontotemporale portatori della mutazione MAPT-N279K presentano spesso disfunzione mitocondriale e che l'osteopontina (OPN) nei neuroni ha un effetto immunomodulatore e potrebbe essere un potenziale bersaglio terapeutico.

MAPT-N279K è una comune mutazione del gene MAPT che solitamente porta a una maggiore produzione e accumulo di 4R Tau nei neuroni e nelle cellule gliali del proencefalo e del rombencefalo. I pazienti portatori della mutazione MAPT-N279K possono manifestare sintomi precoci nell'area della substantia nigra (SN) del cervello già a partire dall'età di circa 43 anni e possono manifestare anche alcuni disturbi comportamentali simili al Parkinson.

Allo stesso tempo, la substantia nigra è anche un'area di lesione comune in tutti i tipi di demenza frontotemporale, quindi il team di ricerca ha scelto la substantia nigra come oggetto di ricerca (Figura 1). Hanno scoperto che la substantia nigra dei pazienti era molto più piccola di quella delle persone normali, sia in termini di area che di numero di neuroni, e che erano presenti numerosi grovigli neurali e proliferazione microgliale.

Figura 1 Perdita neuronale e proliferazione microgliale nella substantia nigra di pazienti con demenza frontotemporale

Attraverso l'analisi del sequenziamento di singole cellule dei neuroni della substantia nigra nei pazienti con demenza frontotemporale, il team di ricerca ha scoperto che, rispetto alle persone normali, le funzioni geniche differenzialmente espresse nel cervello dei pazienti con demenza frontotemporale erano concentrate principalmente in alcuni percorsi funzionali correlati a malattie neurodegenerative, nonché in alcuni percorsi funzionali di fosforilazione ossidativa e infiammatoria. Per esplorare ulteriormente le differenze tra i neuroni dei pazienti e quelli normali, il team di ricerca ha utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane (iPSC umane) per costruire una linea cellulare mutante MAPT-N279K e ha scoperto che i neuroni mutati avevano una respirazione basale, una capacità di produzione di ATP e una capacità respiratoria massima significativamente migliorate rispetto ai neuroni normali, indicando che la mutazione MAPT-N279K aumenta la fosforilazione ossidativa dei neuroni.

In combinazione con i dati precedenti del sequenziamento di singole cellule, il team di ricerca ha anche rilevato un'espressione sovraregolata dei geni correlati all'infiammazione C3, SPARC e SPP1 (osteopontina, OPN) nella linea cellulare mutante MAPT-N279K. Tuttavia, solo l'OPN è stato regolato dalle specie reattive dell'ossigeno (che possono promuovere il verificarsi di risposte proinfiammatorie), indicando che l'OPN è un gene a valle delle specie reattive dell'ossigeno che regolano le risposte proinfiammatorie neuronali. Inoltre, l'OPN, un fattore pro-infiammatorio, può indurre una risposta infiammatoria nella microglia, portando a una regolazione positiva dell'espressione di fattori correlati tra cui TNF, MITF, GPNMB e CXCR4. Nello stesso tempo, questi fenomeni sono stati osservati anche dopo che il team di ricerca ha trapiantato la linea cellulare mutante MAPT-N279K nei topi. L'inibizione dell'espressione dell'OPN può alleviare efficacemente il verificarsi di questi fenomeni (Figura 2).

Figura 2 L'osteopontina induce infiammazione e morte neuronale nei neuroni dei pazienti con demenza frontotemporale con mutazione genetica MAPT-N279K

I risultati del team di ricerca forniscono un potenziale bersaglio terapeutico per il trattamento della demenza frontotemporale . Tuttavia, restano ancora alcuni problemi che meritano di essere ulteriormente approfonditi dai ricercatori successivi. Ad esempio, i campioni di questo sequenziamento di singole cellule erano limitati alla regione della substantia nigra del cervello del paziente, mentre i cambiamenti patologici nel cervello dei pazienti con demenza frontotemporale spesso coinvolgono più regioni cerebrali. Pertanto, anche i risultati del sequenziamento di altre regioni del cervello meritano di essere ulteriormente esplorati per ottenere potenziali bersagli. Il team di ricerca ha inoltre sottolineato che, sebbene l'OPN possa essere un bersaglio per il trattamento della demenza frontotemporale, la demenza frontotemporale è una malattia con una patogenesi complessa e non dobbiamo necessariamente considerare l'OPN come l'unico bersaglio. Ci auguriamo inoltre che in futuro vengano condotte ulteriori ricerche sulla demenza frontotemporale.

Riferimenti:

[1] Al-Dalahmah O, Lam M, McInvale JJ, Qu W, Nguyen T, Mun JY, Kwon S, Ifediora N, Mahajan A, Humala N, Winters T, Angeles E, Jakubiak KA, Kühn R, Kim YA, De Rosa MC, Doege CA, Paryani F, Flowers X, Dovas A, Mela A, Lu H, DeTure MA, Vonsattel JP, Wszolek ZK, Dickson DW, Kuhlmann T, Zaehres H, Schöler HR, Sproul AA, Siegelin MD, De Jager PL, Goldman JE, Menon V, Canoll P, Hargus G. L'osteopontina guida la neuroinfiammazione e la perdita di cellule nei neuroni dei pazienti affetti da demenza frontotemporale MAPT-N279K. Cellula Cellula Staminale. 10 aprile 2024:S1934-5909(24)00094-8. doi: 10.1016/j.stem.2024.03.013. Epub prima della stampa. Numero di registrazione PMI: 38626772.

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