Giornata mondiale contro il cancro | Xu Huimian: Progressi nel trattamento perioperatorio del cancro gastrico

Xu Huimian

Scritto da Gao Ziming e Xu Huimian, Dipartimento di chirurgia dei tumori gastrointestinali, Primo ospedale affiliato dell'Università medica cinese

Nel mio Paese l'incidenza del cancro gastrico è elevata e la percentuale di pazienti in fase avanzata e avanzata è elevata. La scelta delle opzioni di trattamento perioperatorio è sempre stata una questione difficile nella pratica clinica. La terapia neoadiuvante può ridurre lo stadio del tumore, le dimensioni del tumore e l'attività tumorale, facilitando così la resezione chirurgica, migliorando il tasso di resezione chirurgica (R0) e il tasso di risposta patologica completa (pCR). Allo stesso tempo, la chemioterapia può anche eliminare potenziali micrometastasi in altre parti del corpo, migliorando così il tasso di controllo locale e il tasso di sopravvivenza complessivo. La chemioterapia perioperatoria per il cancro gastrico avanzato è raccomandata di routine dalle linee guida NCCN, ESMO e CSCO del mio Paese. Tuttavia, negli ultimi anni, la chemioterapia neoadiuvante e la terapia di conversione sono stati argomenti di attualità e concetti facilmente confusi. I due metodi di trattamento sono simili, ma lo scopo del primo è quello di migliorare la radicalità chirurgica dei pazienti inizialmente resecabili riducendo lo stadio del tumore, mentre il secondo mira a ottenere l'opportunità di resezione chirurgica nei casi avanzati. Questo articolo esaminerà e riassumerà entrambi i modelli ed esplorerà il modello di trattamento perioperatorio adatto ai pazienti cinesi affetti da cancro gastrico.

Terapia neoadiuvante

Come tutti sappiamo, gli studi MAGIC e FNCLCC/FFCD hanno stabilito un modello standard per il trattamento dell'adenocarcinoma gastroesofageo con chemioterapia neoadiuvante confrontando gli effetti sulla sopravvivenza della chemioterapia perioperatoria e della sola chirurgia nel cancro gastrico in stadio II/III, e hanno anche aperto un nuovo capitolo nel trattamento perioperatorio del cancro gastrico. I risultati dello studio MAGIC hanno dimostrato che la chemioterapia perioperatoria con il regime ECF (epirubicina, cisplatino e fluorouracile) potrebbe apportare benefici in termini di sopravvivenza rispetto alla sola chirurgia; mentre FNCLCC/FFCD hanno chiarito il significato di cisplatino + fluorouracile nella chemioterapia neoadiuvante per il cancro gastrico. Sulla base dei risultati della ricerca dei due ampi studi randomizzati controllati sopra menzionati, le linee guida del NCCN per il trattamento del cancro gastrico raccomandano la chemioterapia preoperatoria neoadiuvante come regime di routine per il cancro gastrico avanzato (evidenza di classe I). Tuttavia, permangono ancora numerose controversie riguardo ai beneficiari della chemioterapia neoadiuvante, al regime terapeutico migliore e al ciclo di trattamento. Uno dopo l'altro vengono svelati importanti risultati di ricerche cliniche correlate.

Lo studio FLOT4 del 2018 è uno degli studi più importanti sul trattamento perioperatorio del cancro gastrico degli ultimi anni. Per l'adenocarcinoma di Siewert di tipo I-III clinicamente resecabile dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, il regime FLOT a tre farmaci a base di docetaxel (docetaxel + oxaliplatino + fluorouracile) presenta vantaggi significativi rispetto a ECF/ECX in termini di tasso di pCR, OS e PFS e presenta una sicurezza comparabile, il che suggerisce che il docetaxel può sostituire l'epirubicina nel regime standard a tre farmaci per i pazienti con carcinoma gastrico localizzato sottoposti a chemioterapia perioperatoria.

Nel 2019 sono stati pubblicati due studi fondamentali sulla chemioterapia neoadiuvante per il cancro gastrico: RESOLVE e PRODIGY. Tra questi, RESOLVE è uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, a tre bracci, condotto da studiosi cinesi, che mira a confrontare l'efficacia e la sicurezza di XELOX (gruppo A) o SOX (gruppo B) dopo un intervento chirurgico radicale D2 con l'uso perioperatorio di SOX (gruppo C); i suoi risultati hanno mostrato che nei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato cT4a/N+M0 o cT4b/NxM0, la chemioterapia SOX perioperatoria può migliorare il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni rispetto alla chemioterapia adiuvante XELOX postoperatoria; e in termini di chemioterapia adiuvante postoperatoria, il regime SOX non è inferiore al regime XELOX. Sulla base di ciò, la versione 2020 delle linee guida CSCO ha elencato il regime perioperatorio SOX come raccomandazione di Livello II (evidenza di Livello IB). I risultati dello studio PRODIGY condotto in Corea del Sud nello stesso periodo hanno dimostrato che, per il carcinoma gastrico localmente avanzato cT2-3N+M0 o cT4/NxM0, la chemioterapia neoadiuvante DOS preoperatoria + adiuvante S-1 postoperatoria può migliorare significativamente il tasso di PFS a 3 anni del paziente rispetto alla chemioterapia adiuvante postoperatoria S-1. Pertanto, il regime DOS può essere utilizzato anche come regime raccomandato per la chemioterapia neoadiuvante nel carcinoma gastrico localmente avanzato ed è raccomandato come Livello II (Livello di evidenza IB) nella versione 2020 delle linee guida CSCO.

Negli ultimi anni il ruolo dei farmaci mirati nella terapia neoadiuvante ha attirato molta attenzione. Per l'adenocarcinoma gastroesofageo localmente avanzato HER2+, gli studi HER-FLOT e NEOHX hanno dimostrato che i tassi di pCR del trastuzumab combinato con FLOT o NEOHX erano rispettivamente del 23% e dell'8%, e l'ORR di quest'ultimo poteva raggiungere il 39%. I risultati dei due studi sopra menzionati hanno confermato in via preliminare l'efficacia terapeutica dell'anticorpo monoclonale HER2 associato alla chemioterapia nel periodo perioperatorio del cancro gastrico. Inoltre, l'ESMO 2020 ha annunciato i risultati dello studio PETRARCA, vale a dire che FLOT combinato con farmaci a doppio bersaglio HER2 (trastuzumab e pertuzumab) può migliorare efficacemente i tassi di pCR e di conversione negativa dei linfonodi, ma è aumentata anche l'incidenza di eventi avversi gravi; non vi era alcuna differenza statistica tra i due gruppi nella resezione R0, nelle complicanze postoperatorie, nella mortalità postoperatoria e nella prognosi. Tuttavia, considerando la DFS preliminare di FLOT combinata con doppi obiettivi, questo regime presenta ancora alcune prospettive applicative.

Poiché il ruolo dell'immunoterapia nella chemioterapia neoadiuvante diventa sempre più importante, lo studio ICONIC ha scoperto che l'agonista ICOS JTX-2011 può causare la regressione del tumore in alcuni pazienti (2/8) e avere un periodo di controllo della malattia di almeno 8,5 mesi. Inoltre, gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) combinati con la terapia neoadiuvante, come l'anticorpo monoclonale PD-L1 + FLOT, l'anticorpo monoclonale PD-1 + regime XELOX/FLOT, hanno mostrato alti tassi di remissione patologica completa nei pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato, ma la sicurezza dell'immunoterapia nella terapia neoadiuvante perioperatoria deve ancora essere osservata.

I vantaggi della chemioterapia neoadiuvante sono: 1. Ridurre lo stadio e trattare le oligometastasi, migliorando così il tasso di resezione R0 e riducendo la possibilità di recidiva; 2. Buona tolleranza, che può migliorare efficacemente la compliance del paziente; 3. Fornire piani e basi per il trattamento successivo. L'ottava edizione dell'International Gastric Cancer Staging System ha istituito formalmente il sistema di stadiazione ypTNM, migliorando così il sistema di applicazione e valutazione della terapia neoadiuvante nel cancro gastrico. Tuttavia, nella terapia neoadiuvante, problemi quali una stadiazione clinica preoperatoria imprecisa e la possibilità di sovratrattamento necessitano ancora di ulteriore ottimizzazione e esplorazione.

Terapia di conversione

Nel mio Paese, circa il 30% dei tumori gastrici è allo stadio IV e l'opportunità di un intervento chirurgico radicale è andata persa al momento della diagnosi iniziale; inoltre, il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo l'intervento è pari solo al 7% circa. Il suo trattamento è sempre stato un punto difficile nella diagnosi e nel trattamento del cancro gastrico. In passato, questa popolazione riceveva principalmente trattamenti palliativi, ma lo studio REGATTA ha dimostrato che la chirurgia palliativa/a dose ridotta non poteva migliorare la sopravvivenza a lungo termine dei pazienti con cancro gastrico con fattori incurabili. Per questo gruppo di pazienti, la terapia traslazionale negli ultimi anni ha mostrato buone prospettive di applicazione clinica, ovvero, attraverso la terapia adiuvante preoperatoria, alcuni pazienti con carcinoma gastrico avanzato inizialmente non resecabile o potenzialmente resecabile hanno l'opportunità di sottoporsi a un intervento chirurgico radicale. In occasione del 57° convegno annuale della Società giapponese di oncologia clinica, la FACO Alliance ha presentato i risultati di uno studio di coorte retrospettivo "Cina-Giappone-Corea" (CONVO-GC-1). Trattandosi di uno studio condotto nel mondo reale, i suoi risultati hanno confermato la sicurezza e la fattibilità della terapia di conversione, in particolare la sopravvivenza globale dei pazienti sottoposti a resezione R0, che può raggiungere i 56,6 mesi; e la sopravvivenza delle resezioni R1 e R2 è simile, il che rappresenta un buon complemento alla conclusione dello studio REGATTA. Pertanto, la terapia traslazionale è la chiave per migliorare la sopravvivenza a lungo termine del cancro gastrico avanzato. Tuttavia, la terapia traslazionale è ancora agli inizi e ci sono ancora molte sfide in termini di screening delle popolazioni beneficiarie, tempistiche dell'intervento chirurgico, regimi chemioterapici preoperatori e valore dell'immunoterapia.

La ricerca sulla terapia traslazionale nelle metastasi peritoneali del cancro gastrico è in pieno svolgimento. Sebbene non vi fossero differenze statistiche nello studio di fase III PHOENIX-GC, i risultati aggiustati in base alla linea di base hanno comunque confermato in una certa misura l'efficacia clinica del regime "iniezione intraperitoneale + endovenosa di paclitaxel associata a S-1" per le metastasi peritoneali del cancro gastrico, soprattutto nei pazienti con ascite moderata, con un tasso di risposta patologica più elevato. Il regime nazionale S-1 combinato con PTX NIPS ha mostrato un tasso di sopravvivenza a 1 anno del 58,8% e un tasso di resezione R0 del 66,7%. Entrambe le conclusioni indicano il valore della chemioterapia intraperitoneale nella terapia di conversione del cancro gastrico. Inoltre, il professor Yoshida ha proposto un sistema di classificazione delle metastasi peritoneali del cancro gastrico basato sul comportamento biologico del cancro gastrico, che si divide in quattro tipologie in base alla presenza o assenza di metastasi visibili e alla difficoltà della resezione chirurgica. Tra questi, il tipo I è un'indicazione per la terapia neoadiuvante, mentre tutti i tipi II, alcuni tipi III e una piccola quantità di tipo IV dovrebbero costituire il corpo principale della terapia di conversione. Successivamente, il professor Yoshida ha condotto uno studio su 259 casi di metastasi peritoneali e ha confermato che, dopo la chemioterapia preoperatoria, il tipo II aveva il numero più alto di trasformazioni riuscite, mentre il tipo IV aveva il tasso di successo più basso.

Concentrandosi sui linfonodi para-aortici (n. 16a2/b1), il Japanese Gastric Cancer Research Group ha condotto una serie di studi, tra cui JCOG9501, JCOGO001 e JCOG0405. Lo studio JCOG9501 ha dimostrato che la dissezione dei linfonodi D2+ non ha migliorato il tasso di sopravvivenza rispetto all'intervallo di dissezione D2. I risultati hanno annullato il valore della dissezione preventiva n. 16a2/b1 e hanno spostato l'attenzione dei ricercatori sulla possibilità di "migliorare il downstaging preoperatorio". Come piano di follow-up dello studio JCOG0001, lo studio JCOG0405 ha confermato l'efficacia del regime SP preoperatorio (S1+CDDP), con un tasso di sopravvivenza a 3 anni del 58,8%. Pertanto, per i pazienti con metastasi linfonodali di alto grado e metastasi linfonodali periaortiche, la chemioterapia SP combinata con gastrectomia e dissezione linfonodale periaortica è raccomandata come metodo di trattamento standard nella quinta edizione delle "Linee guida per il trattamento del cancro gastrico" giapponesi.

Nella terapia traslazionale, l'adozione di un regime terapeutico con un tasso di risposta oggettiva più elevato è un fattore chiave per ottenere la trasformazione del tumore. Tuttavia, diversi studi di fase III suggeriscono che il valore ORR dei regimi chemioterapici per il cancro gastrico avanzato è sempre rimasto al 40%-50%, il che è ormai diventato una delle difficoltà nel trattamento del cancro gastrico. Negli ultimi anni, lo sviluppo dell'immunoterapia ha offerto la possibilità di superare questo ostacolo. Ad esempio, uno studio nazionale ha utilizzato una combinazione di "albumina paclitaxel + S-1 + apatinib + PD-1" per il trattamento trasformativo del cancro gastrico in stadio IV. Tra i 26 pazienti attualmente arruolati, il tasso di remissione oggettiva iniziale ha superato il 90%, con un buon effetto.

Riassumere

In sintesi, nei casi di carcinoma gastrico avanzato potenzialmente resecabile, si raccomanda di prendere in considerazione attivamente la terapia neoadiuvante preoperatoria. Per i pazienti con cancro gastrico non resecabile che rispondono alla classificazione di Yoshida, la terapia di conversione è un approccio fondamentale per migliorare la prognosi e la sopravvivenza del cancro gastrico avanzato, ma presenta ancora molti problemi chiave che devono essere affrontati. Inoltre, nel trattamento perioperatorio, occorre prestare attenzione all'importante valore e all'applicazione clinica dei farmaci mirati e dell'immunoterapia. Ciò significa che, in base agli obiettivi terapeutici e ai livelli di TMB, PD-L1, ecc., è necessario somministrare farmaci mirati e ICI a pazienti specifici. Questa è la tendenza di sviluppo del trattamento perioperatorio del cancro gastrico e anche l'incarnazione del concetto di trattamento di precisione del tumore.