È stato approvato il nuovo farmaco "Tondawi" per il trattamento del carcinoma mammario triplo negativo. Perché questi farmaci vengono chiamati "missili biologici"?

"Tornavi", un farmaco innovativo per il trattamento del tumore al seno triplo negativo, è stato approvato per la commercializzazione in Cina. È il primo e unico farmaco ADC approvato al mondo che agisce sul Trop-2. Cosa c'è di così complicato nel tumore al seno triplo negativo? Perché questi farmaci vengono chiamati "missili biologici"?

Scritto dal giornalista Song Meng Revisionato da Liu Zhao

Redattore dei nuovi media/Li Yunfeng

Secondo l'ultimo annuncio pubblicato sul sito web ufficiale della National Medical Products Administration (NMPA) il 10 giugno, l'iniezione di gosartuzumab è stata approvata per la commercializzazione per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma mammario triplo negativo non resecabile, localmente avanzato o metastatico, che hanno precedentemente ricevuto almeno due trattamenti sistemici (almeno uno dei quali per la malattia metastatica).

(Fonte dello screenshot: sito web della National Drug Administration)

Goxatuzumab (Tondavir) è il primo farmaco innovativo approvato per la commercializzazione in Cina da Everest Medicines. È anche il primo e unico farmaco ADC (coniugato farmaco-anticorpo) approvato al mondo che ha come bersaglio il Trop-2. La National Medical Products Administration ha accettato la sua domanda di autorizzazione all'immissione in commercio di prodotti biologici nel maggio 2021 e ha concesso la revisione prioritaria. Si prevede che Todavi sarà ufficialmente commercializzato nel quarto trimestre di quest'anno.

Il tumore al seno più difficile da curare

Secondo gli ultimi dati sull'incidenza globale del cancro pubblicati dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) dell'Organizzazione mondiale della sanità nel febbraio 2021, il numero di nuovi casi di cancro al seno in tutto il mondo nel 2020 ha raggiunto i 2,26 milioni, superando i 2,2 milioni di casi di cancro ai polmoni. Il cancro al seno, un tumore che colpisce principalmente le donne, è diventato il "tumore numero uno al mondo" in termini di nuovi casi. Nel "Panoramica sullo sviluppo delle donne in Cina (2021-2030)" pubblicato dal Consiglio di Stato, uno degli obiettivi principali nel campo della salute delle donne è quello di migliorare significativamente la consapevolezza della prevenzione e del trattamento del cancro al seno e di potenziare costantemente le capacità di prevenzione e trattamento complete.

Tra i numerosi tipi di tumore al seno, il tumore al seno triplo negativo ha un basso tasso di sopravvivenza e una prognosi relativamente sfavorevole. Tuttavia, negli ultimi anni, un farmaco ADC noto come "missile biologico" ha portato nuove speranze alle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo.

Wang Shu, direttore del Breast Center e professore presso l'Ospedale popolare dell'Università di Pechino, da molti anni profondamente impegnato nel campo del cancro al seno, nel suo lavoro quotidiano entra in contatto ogni giorno con molte donne affette da tumore al seno. "Molte donne che si rivolgono all'ambulatorio, dopo aver appreso i risultati della diagnosi, la loro prima reazione è chiedere se si tratti di tumore al seno triplo negativo. Questo dimostra che hanno imparato a conoscere il tumore al seno triplo negativo e ne hanno molta paura." Wang Shu ha affermato quanto segue all'evento "Voice of Science: Breast Cancer Prevention and Treatment and Drug Technology Innovation" organizzato dalla Beijing Science and Technology Journalists and Editors Association nell'ottobre 2021.

Il tumore al seno negativo per il recettore degli estrogeni (ER), il recettore del progesterone (PR) e il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) è chiamato tumore al seno triplo negativo. Questo tipo di tumore al seno presenta tre caratteristiche principali: esordio precoce, alto tasso di recidiva ed elevata invasività. È il tumore al seno più "duro da rompere". Il tumore al seno triplo negativo rappresenta circa il 10%-20,8% di tutti i tipi di tumore al seno. Nel 2020 in Cina si sono verificati circa 410.000 nuovi casi di cancro al seno. Sulla base di questo rapporto, si stima che il numero di nuovi pazienti con cancro al seno triplo negativo sia di circa 40.000-80.000.

In passato esisteva un solo metodo relativamente diretto per curare il tumore al seno: la resezione chirurgica. Ora sono disponibili più trattamenti medici, come la chemioterapia, la terapia mirata, l'immunoterapia e la terapia endocrina. Tuttavia, poiché il cancro al seno triplo negativo è negativo per il recettore degli estrogeni (ER) e per il recettore del progesterone (PR), l'efficacia della terapia endocrina è limitata; il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) è negativo, la terapia mirata è limitata, quindi l'unico metodo di trattamento sistemico attualmente è la chemioterapia.

La ricerca di farmaci immunitari e mirati per il carcinoma mammario triplo negativo è ancora in corso. Attualmente, nella ricerca clinica si stanno sviluppando due direzioni relativamente positive: gli inibitori della PARP e gli immunosoppressori. Tra questi, gli inibitori della PARP sono stati utilizzati nei pazienti con mutazioni nel gene BRCA (che agisce sulla riparazione della ricombinazione del DNA). Tuttavia, solo circa il 10% dei pazienti con tumore al seno triplo negativo presenta questa mutazione genetica, quindi il pubblico target è relativamente piccolo.

Un'altra direzione dell'immunoterapia ha aperto la strada a un nuovo concetto nel trattamento del cancro al seno. Ha una base teorica per la soppressione dei tumori attraverso l'autoimmunità ed è stato approvato a livello internazionale per l'uso nel carcinoma mammario triplo negativo. Tuttavia, poiché le sperimentazioni cliniche nazionali sono ancora in corso, i pazienti nazionali potrebbero non avere ancora accesso a questo farmaco.

Negli ultimi anni, un farmaco ADC noto come "missile biologico" è stato in grado di uccidere i tumori in modo accurato ed efficace, offrendo una nuova speranza alle pazienti affette da carcinoma mammario triplo negativo.

Le particolarità dei "missili biologici"

I farmaci ADC, o coniugati farmaco-anticorpo, sono un tipo di agenti biologici mirati che accoppiano anticorpi monoclonali specifici con farmaci citotossici altamente letali attraverso specifici linker. Gli anticorpi monoclonali vengono utilizzati come vettori per trasportare in modo efficiente farmaci citotossici a piccole molecole, in modo da colpire in modo mirato le cellule tumorali.

Per quanto riguarda la composizione complessiva, i farmaci ADC devono innanzitutto avere una parte anticorpale, che viene utilizzata per identificare il nemico, ovvero il cosiddetto riconoscimento dell'antigene. La seconda parte riguarda i farmaci citotossici. La terza parte è il collegamento che collega le due parti precedenti.

"Si può semplicemente capire che i farmaci ADC sono come frecce con veleno per le cellule tumorali. Tra questi, gli anticorpi monoclonali sono semplicemente il corpo della freccia, i farmaci citotossici sono come il veleno rivestito sulla punta della freccia e i linker sono come l'adesivo che fissa il veleno alla punta della freccia." Wang Tao, primario e professore del Dipartimento di oncologia presso l'Ospedale generale dell'Esercito popolare di liberazione, da molti anni impegnato attivamente nel campo del cancro al seno, ha introdotto la questione.

Al contrario, i farmaci chemioterapici tradizionali preferiscono uccidere mille cellule per errore piuttosto che lasciarne andare una quando trattano tutte le cellule, comprese quelle cancerose, e l'effetto è che "una perdita significa tutte le perdite". Il motivo per cui i farmaci ADC sono chiamati "missili biologici" è dovuto alla loro caratteristica speciale: possono colpire direttamente il "nido dei ladri", catturare direttamente le cellule tumorali ed esercitare la loro efficacia.

Il professor Wang Tao ha aggiunto che, poiché i farmaci ADC mantengono le proprietà antitumorali dei farmaci citotossici a piccole molecole, riducendo al contempo in modo efficace gli effetti collaterali tossici causati da effetti fuori bersaglio, sono diventati una delle direzioni di ricerca più in voga negli ultimi anni nel campo del trattamento di precisione dei tumori.

Tre "missili biologici" per attaccare il tumore al seno

Già cento anni fa, il famoso immunologo Paul Ehrlich propose il concetto di somministrazione mirata di farmaci tossici ai microrganismi o alle cellule tumorali attraverso il cosiddetto "Magic Bullet". Sebbene i farmaci ADC siano oggetto di ricerca e sviluppo da quasi 100 anni, è solo nell'ultimo decennio circa che hanno avviato un rapido sviluppo. In effetti, combinare insieme due ingredienti di un farmaco è molto difficile in termini di ricerca, sviluppo e tecnologia.

"Anche il linker nei farmaci ADC è molto importante. Il linker non deve essere né troppo lento né troppo stretto. Se è troppo lento, cadrà prima di raggiungere le cellule cancerose da attaccare e si verificheranno effetti collaterali. Se è troppo stretto, quando raggiunge le cellule cancerose da attaccare, i farmaci citotossici possono entrare nelle cellule cancerose ma non possono essere rilasciati e l'effetto terapeutico non si verificherà." Il professor Wang Tao si è lamentato.

Secondo il professor Wang Tao, attualmente nel mondo ci sono 691 farmaci ADC, ma solo 12 di questi sono in commercio. Tuttavia, ce ne sono molti in fase di sviluppo. Sono circa 245 i nuovi farmaci candidati ADC in fase di sviluppo, di cui il 15% è in studi clinici di fase II/III.

Per quanto riguarda il cancro al seno, tra i 12 farmaci ADC attualmente in commercio nel mondo, 3 sono utilizzati per curare il cancro al seno. Questa è una buona notizia per i pazienti affetti da tumore al seno e per i medici.

Tra questi tre farmaci ADC, il trastuzumab emtansine (T-DM1) è un farmaco ADC di prima generazione ed è stato approvato per la commercializzazione a livello internazionale nel 2011. Il secondo, DS-8201, è un farmaco per il cancro al seno avanzato HER2-positivo. Ha come target la stessa popolazione del T-DM1, ma in termini di ricerca e sviluppo di farmaci ha raggiunto la seconda e la terza generazione.

Il terzo tipo è il gosartumomab, che differisce da T-DM1 e DS-8201 in quanto ha come bersaglio antigeni diversi. Il cancro al seno HER2-positivo rappresenta il 20-30% dei tumori al seno; e il gosartan ha come bersaglio l'antigene Trop2, e sono più numerosi i pazienti con espressione positiva di Trop2 nel cancro al seno. In una prospettiva futura, il gosartan non solo è efficace contro il cancro al seno triplo negativo, ma avrà anche un certo effetto sul cancro al seno ormono-dipendente, perché anche quest'ultimo esprime Trop2. La ricerca in questo ambito è attualmente in corso.

△ Diagramma schematico del gosartumomab (Fonte immagine / www.trodelvy.com)

C'è spazio illimitato per la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci

"Per i farmaci innovativi come l'ADC, in primo luogo, la ricerca e lo sviluppo sono difficili e, in secondo luogo, sono anche difficili da imitare. Tali farmaci non sono facili da imitare, quindi i farmaci ADC originali sono molto importanti per i pazienti o per l'intero sviluppo del farmaco." Lo ha spiegato il professor Wang Tao.

Shi Yang, direttore sanitario di oncologia/immunologia presso l'Everest, impegnato da molti anni nella ricerca e nello sviluppo di farmaci ADC, ha affermato che sono presenti molti rapporti nella costruzione dell'intera sintesi del farmaco ADC e che anticorpi, farmaci citotossici e linker devono essere combinati insieme e svolgere un ruolo chiave. Ecco perché ci vogliono circa 40 anni per creare un farmaco ADC, e questo dopo molti fallimenti.

Allo stesso tempo, ogni passaggio nello sviluppo del farmaco è cruciale, perché i dati di ogni passaggio derivano da un'esplorazione continua e l'efficacia del farmaco nella pratica clinica richiede una serie di test e verifiche.

"Dal punto di vista di un'azienda, prendere le esigenze cliniche come punto di partenza può far leva sui nostri vantaggi in termini di ricerca e sviluppo per aiutare i medici a trovare nuove opzioni per curare o prolungare la sopravvivenza dei pazienti, introdurre farmaci veramente innovativi dall'estero ed evitare colli di bottiglia", ha introdotto Shi Yang.

Attualmente sono ancora molti i farmaci ADC in fase di sviluppo in tutto il mondo. Nell'intero concetto di progettazione della ricerca e dello sviluppo di farmaci ADC, oltre agli anticorpi che trasportano farmaci chimici che prendono di mira antigeni specifici sulla superficie cellulare, ci sono molti altri modi, tra cui la combinazione di anticorpi e coniugati e la futura combinazione di anticorpi e immunosoppressori. Queste sono le direzioni future dello sviluppo dei farmaci ADC. Le possibilità per la sintesi di farmaci ADC sono infinite e i tipi di tumori che possono essere trattati non si limitano al cancro al seno.

Il professor Shi Anli, presidente del Comitato di riabilitazione della Chinese Anti-Cancer Association, a cui è stato diagnosticato il cancro tre volte ma che ha sempre vissuto una vita ottimista, non ha potuto fare a meno di sospirare: "Quando mi è stato diagnosticato il cancro al seno per la prima volta all'età di 39 anni, ho provato panico e ansia. Ma quando mi è stato diagnosticato di nuovo il cancro all'età di 70 anni, ed era un cancro al seno triplo negativo, non mi sono fatta prendere troppo dal panico. Perché con il continuo progresso della tecnologia medica e della scienza e della tecnologia, ora ci sono molte misure e farmaci per curare questa malattia. Con una diagnosi precoce e un trattamento precoce, anche il cancro al seno precoce può essere curato".

Il professor Wang Tao ha affermato che i farmaci terapeutici appropriati sono come armi di cui i medici dispongono per impedire che le malattie invadano i pazienti. In passato, quando non esistevano farmaci terapeutici, i medici erano impotenti. Tuttavia, il miglioramento delle capacità di ricerca e sviluppo e le misure rigorose del dipartimento nazionale di revisione dei farmaci hanno reso l'innovazione dei farmaci molto più rapida di prima.

Inoltre, il professor Wang Shu ha anche sottolineato: "Il cancro al seno triplo negativo non è incurabile. Anche senza tutti i farmaci mirati, la chemioterapia può essere ottimizzata. Ora ci sono più farmaci mirati, farmaci immunitari e farmaci ADC. Credo che nel trattamento del cancro al seno triplo negativo non ci sia il migliore, solo il migliore". ■

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(Questo articolo è tratto dal discorso dell'esperto tenutosi all'evento "Voice of Science: Breast Cancer Prevention and Treatment and Drug Technology Innovation" del 12 ottobre 2021)

Prodotto da: Science Central Kitchen

Prodotto da: Beijing Science and Technology News | Media sulla scienza e la tecnologia di Pechino

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