I vettori adenovirali sono sicuri? | 117 Trio

La decisione se utilizzare o meno vaccini basati su vettori adenovirali è in ultima analisi una questione di rapporto rischio/beneficio che spesso deve essere presa in considerazione durante lo sviluppo di un farmaco.

Scritto da | Shi-Giu

Nelle ultime settimane si sono susseguite sempre più notizie sugli effetti collaterali dei vaccini anti-COVID-19 a vettore adenovirus.

Il 7 aprile, le autorità europee di regolamentazione dei medicinali hanno scoperto un possibile collegamento tra il vaccino contro il COVID-19 basato sul vettore adenovirus dello scimpanzé (ChAdOx1 nCoV-19, noto anche come AZD1222), sviluppato da AstraZeneca e dall'Università di Oxford, e rari problemi di coaguli di sangue. Coaguli di sangue anomali e piastrine basse saranno aggiunti alle informazioni sul prodotto del vaccino come effetti collaterali "molto rari". Anche l'ente regolatore dei medicinali britannico ha affermato che potrebbe esserci un collegamento tra il vaccino anti-COVID-19 di AstraZeneca e rari coaguli di sangue.

Nella mattinata di martedì 13 aprile, l'ente sanitario federale degli Stati Uniti ha raccomandato di sospendere l'uso del vaccino anti-COVID-19 basato sul vettore adenovirale di Johnson & Johnson (Ad26.COV2.S) perché sei donne di età compresa tra 18 e 48 anni hanno sviluppato coaguli di sangue tra quelle che avevano ricevuto il vaccino. Uno dei due casi è deceduto, mentre l'altro è stato ricoverato in ospedale per gravi patologie.

Mercoledì (14 aprile) sono stati confermati altri due casi: una settima donna e un uomo in una sperimentazione clinica.

In sette degli otto casi, il sintomo era la formazione di coaguli di sangue nel seno venoso cerebrale, tutti manifestatisi 6-14 giorni dopo la vaccinazione.

Dopo la discussione, il Comitato consultivo sui vaccini dei Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) degli Stati Uniti ha deciso che gli Stati Uniti sospenderanno la vaccinazione con il vaccino Johnson & Johnson per alcune settimane. Durante questo periodo, continuerà a raccogliere dati sui possibili effetti collaterali dei coaguli di sangue causati dal vaccino Johnson & Johnson prima di prendere ulteriori decisioni. Questo perché nelle ultime due settimane sono state somministrate tre milioni di dosi del vaccino Johnson & Johnson e potrebbero volerci diverse settimane prima che si manifestino gli effetti collaterali.

L'adenovirus è un virus del raffreddore indebolito che è stato scoperto per la prima volta nel tessuto adenoideo umano nel 1953. Negli esseri umani, gli adenovirus causano solitamente lievi infezioni respiratorie e gastrointestinali. Tuttavia, l'infezione da adenovirus può essere fatale anche nelle persone immunodepresse o affette da patologie respiratorie o cardiache preesistenti. Gli adenovirus sono presenti in diversi mammiferi, tra cui scimmie, scimpanzé ed esseri umani. Sono stati isolati più di 50 adenovirus nell'uomo, tra cui l'Ad5 è il più comunemente utilizzato in campo biomedico.

I vaccini a vettore adenovirus sono vaccini in cui un segmento del gene del virus viene inserito nel gene dell'adenovirus. Questo virus modificato viene spesso chiamato dagli scienziati vettore. L'unico scopo di un vettore virale è infettare le cellule ed esprimere i geni utili che trasporta. Quando il vaccino contro l'adenovirus viene iniettato nell'organismo e infetta le cellule, il gene virale viene espresso, producendo una proteina che agisce come antigene e innesca una risposta immunitaria. Come metafora popolare, si può immaginare il vettore dell'adenovirus come un taxi, che trasporta rifornimenti importanti in un luogo designato e poi li scarica.

Prima del nuovo vaccino contro il coronavirus, l'unico vaccino adenovirus approvato era la prima dose del vaccino combinato contro l'Ebola sviluppato da Johnson & Johnson (in seguito è stata necessaria una seconda dose), utilizzando Ad26 come vettore. Il vaccino è stato approvato in Europa solo nel luglio dell'anno scorso. Sono in fase di sviluppo anche alcuni vaccini a vettore adenovirus: i vaccini a vettore adenovirus per l'HIV, il virus Ebola, il virus dell'influenza, ecc. sono in fase di sperimentazione clinica sull'uomo; I vaccini a vettore adenovirus contro il virus della rabbia, il virus della dengue e la sindrome respiratoria mediorientale da coronavirus sono ancora nella fase di sviluppo preclinico.

Il vaccino contro l'HIV più studiato al mondo utilizza il vettore Ad5 per esprimere tre antigeni dell'HIV. Tuttavia, negli studi clinici questo vaccino non è riuscito a ridurre la carica virale, anzi ha aumentato il rischio di infezione da HIV in alcuni uomini.

I vettori adenovirali sono stati utilizzati anche nella terapia genica. Ma ha quasi paralizzato l'intero campo della terapia genica.

Negli anni '90, a Tucson, in Arizona (USA), viveva una famiglia di sei persone: un padre, una madre e quattro figli, due maschi e due femmine. Uno dei ragazzi era uno studente delle superiori di nome Jesse Gelsinger. È un ragazzo gentile e intelligente che ama andare in moto e praticare il wrestling professionistico e lavora part-time in un supermercato. Kissinger non era un ragazzino molto ambizioso e aveva solo 10,10 dollari sul suo conto in banca perché gli servivano 10 dollari per tenerlo aperto. Crescendo, diventò più indipendente e persino un po' ribelle. Sfortunatamente, la ribellione non fu per lui solo una fase di crescita, ma anche una minaccia per la sua salute e la sua vita.

Figura 1: Jesse Gelsinger. (Fonte: Wikipedia)

Kissinger soffre di una rara malattia metabolica chiamata deficit di ornitina transcarbamilasi (OTCD). I pazienti affetti da OTCD sono completamente o parzialmente privi di ornitina carbammato esterasi (OTC). L'OTC è uno dei cinque enzimi chiave nel ciclo dell'urea nel corpo umano e svolge un ruolo importante nella scomposizione e nell'eliminazione dell'azoto dal corpo. La carenza dell'enzima OTC provoca l'accumulo di azoto in eccesso nel sangue sotto forma di ammoniaca. L'ammoniaca è una neurotossina. Un eccesso di ammoniaca può entrare nel sistema nervoso centrale attraverso il sangue, causando vomito, anoressia, sonnolenza e coma. In alcuni neonati affetti da grave OTCD, l'ammoniaca si accumula nel sangue fino a livelli fatali. Questi bambini cadono in coma e subiscono danni cerebrali entro 72 ore dalla nascita. La metà di loro muore entro un mese, mentre l'altra metà dei sopravvissuti muore prima di aver compiuto cinque anni.

A Kissinger fu diagnosticata l'OTCD all'età di due anni, ma il suo non era un caso tipico: la sua mutazione sembrava essersi manifestata spontaneamente nell'utero ed era quella che gli scienziati chiamano una "mutazione a mosaico": non tutte le cellule presentavano la mutazione, ma solo una piccola frazione di cellule era priva dell'enzima OTC. Quindi i suoi sintomi non erano così gravi. Sebbene si verifichino ancora attacchi occasionali, nella maggior parte dei casi è possibile tenerli sotto controllo con una dieta a basso contenuto proteico e 32 pillole al giorno.

Tuttavia, all'età di 17 anni (1998), iniziò ad avere pensieri ribelli, spesso disobbedendo ai consigli del medico e interrompendo segretamente l'assunzione dei farmaci. Il 22 dicembre 1998, il padre tornò a casa e trovò Kissinger rannicchiato sul divano, che vomitava in continuazione. Fu portato in ospedale, intubato e tenuto in coma finché i livelli di ammoniaca nel suo corpo non fossero tornati sotto controllo. Dopo essere stato dimesso dall'ospedale e dopo la convalescenza, non osò più dimenticare una pillola.

Il genetista pediatrico di Kissinger gli disse che i ricercatori dell’Università della Pennsylvania a Philadelphia stavano sviluppando una terapia genica per riparare il gene OTC mancante. Questa terapia genica utilizza un vettore adenovirus Ad5 per esprimere l'enzima OTC. Questo adenovirus modificato, teoricamente non patogeno, viene infuso nel corpo del paziente attraverso l'arteria epatica destra, infetta le cellule epatiche del paziente ed esprime l'enzima OTC di cui è portatore.

Kissinger e suo padre erano molto interessati a questo argomento. Se la cura avesse avuto successo, Kissinger avrebbe potuto vivere come una persona normale, senza dover prendere così tante pillole o controllare rigorosamente la sua dieta: per lui era un lusso anche mangiare mezzo hot dog. Kissinger avrebbe voluto iscriversi immediatamente, ma dovette aspettare di aver compiuto 18 anni per poter partecipare alle sperimentazioni cliniche.

All'epoca, la terapia genica era stata sperimentata solo su un numero limitato di pazienti affetti da malattie genetiche. La terapia sperimentale dei ricercatori ha prolungato la durata della vita dei topi privi dell'enzima OTC in laboratorio e gli scienziati sperano che questo metodo di riparazione genetica possa in futuro essere utilizzato per curare le malattie del fegato negli esseri umani.

Quando Kissinger si iscrisse alla sperimentazione clinica, sapeva che non ne avrebbe tratto beneficio: la sperimentazione era uno studio di fase I progettato per indagare la sicurezza, non l'efficacia, della terapia genica nei neonati con i sintomi più gravi; l'obiettivo era trovare la "dose massima tollerata": una dose sufficientemente alta da far funzionare il gene ma sufficientemente bassa da non far soffrire i pazienti di gravi effetti collaterali. Tuttavia, Kissinger era ansioso di contribuire alla ricerca di una nuova cura. Ha detto a un amico: "Qual è la cosa peggiore che potrebbe capitarmi? Muoio. Ma è per i bambini che hanno malattie terminali".

Il 18 giugno 1999 era il 18° compleanno di Kissinger. Lui e la sua famiglia volarono a Filadelfia per far visita ai parenti da parte di padre. Visitarono la Liberty Bell e la statua di Rocky, dove Jesse si scattò una foto con la statua e il pugno alzato (Figura 2). Il 22 si recarono all'Università della Pennsylvania, dove i medici spiegarono loro la sperimentazione clinica e sottoposero Kissinger ad analisi del sangue e della funzionalità epatica per verificare se soddisfacesse i criteri per partecipare alla sperimentazione. Lui è qualificato! Sarà il più giovane volontario nella sperimentazione, il cui inizio è previsto per l'autunno.

Figura 2: Jesse Gelsinger, 18 anni, posa accanto a una statua presso l'Università della Pennsylvania. (Fonte: The Arizona Daily Star/AP Photo)

La sperimentazione clinica era stata pianificata per includere 18 adulti e alla fine si sono iscritti 19 volontari, con Kissinger come 18° volontario a cui è stato infuso l'adenovirus modificato.

Il trattamento di Kissinger è iniziato lunedì 13 settembre. Riceverà la dose più alta del vettore virale. Una delle 17 volontarie curate è una donna che ha ricevuto la stessa dose del virus di Jesse (anche se proveniente da un lotto di produzione diverso) e ha risposto bene.

Kissinger iniziò a ricevere le infusioni virali alle 10:30 del mattino e le terminò alle 12:30 di sera. Quella sera Kissinger si sentì male e aveva la febbre a 40,3 gradi (104,5 gradi Fahrenheit). I medici non ne furono particolarmente sorpresi, perché anche altri pazienti avevano avuto la stessa reazione. Suo padre, Paul Gelsinger, che si trovava ancora a casa in Arizona e si stava preparando a raggiungere l'ospedale in aereo di lì a pochi giorni, lo chiamò. Dopo aver chiacchierato, si sono detti "ti amo" e si sono salutati. Quelle furono le ultime parole che pronunciarono.

La mattina dopo, Kissinger cominciò a sentirsi confuso e mostrò segni di ittero. Gli esami hanno confermato che la bilirubina di Kissinger, un prodotto della degradazione dei globuli rossi, era quattro volte superiore al livello normale. I medici cominciarono a preoccuparsi perché questo non era un buon segno. Un livello di bilirubina anormalmente alto solitamente indica una di queste due cose: insufficienza epatica o un disturbo della coagulazione: i globuli rossi si scompongono più velocemente di quanto il fegato riesca a metabolizzarli. Gli scienziati hanno riscontrato gli stessi sintomi quando hanno testato una versione potenziata di questo vettore adenovirus sulle scimmie. Questi sintomi possono essere pericolosi per la vita di chiunque, ma sono particolarmente pericolosi per le persone affette da OTCD, perché non sono in grado di elaborare bene l'azoto prodotto dal metabolismo proteico, che viene rilasciato quando i globuli rossi si scompongono. A mezzogiorno Kissinger cadde in coma. Alle 23.30, i livelli di ammoniaca nel sangue erano saliti a più di 10 volte il normale. I medici iniziarono la dialisi su di lui.

Il padre di Kissinger ha preso un volo notturno da casa a Philadelphia ed è arrivato in ospedale mercoledì mattina. Nel pomeriggio Kissinger sembrava essersi stabilizzato. Tuttavia, di notte, la situazione cominciò nuovamente a peggiorare. Iniziò ad avere gravi reazioni infiammatorie e coaguli di sangue, seguiti da insufficienza renale, epatica e polmonare.

La mattina del 17 settembre 1999, il quinto giorno di trattamento farmacologico, Kissinger fu dichiarato cerebralmente morto. Il team di medici e infermieri che si è preso cura di lui è rimasto scioccato dal suo rapido peggioramento e dalla sua morte. A causa della morte di Kissinger, l'ultimo volontario non ricevette cure.

Nella città natale di Kissinger, Tucson, c'è una montagna chiamata Wright Mountain. Le sue cime frastagliate dominano un profondo canyon. Il deserto sul fondo del canyon è punteggiato di cactus e si estende fino a rigogliose foreste di pini gialli. Si dice che sia il posto più vicino al paradiso nell'Arizona meridionale e il posto preferito di Kissinger. In un soleggiato pomeriggio di domenica all'inizio di novembre del 1999, sette settimane dopo la morte di Kissinger, circa due dozzine di persone in lutto, tra cui il padre, la madre, la matrigna, due sorelle, un fratello, tre medici curanti e alcuni amici di Kissinger, portarono una boccetta di medicinali contenente le sue ceneri, percorsero cinque miglia lungo un ripido sentiero fino alla cima della montagna e sparsero le sue ceneri nel canyon.

Figura 3: Monte Wrightson (immagine da Internet).

La morte di Kissinger è il primo caso direttamente correlato alla terapia genica che utilizza vettori adenovirali. La causa del decesso è stata attribuita alla sindrome da distress respiratorio dell'adulto. Tuttavia, la causa effettiva della morte è stata molto più complicata.

Prima delle sperimentazioni cliniche, il laboratorio del professor James Wilson presso l'Università della Pennsylvania ha condotto più di 20 studi di efficacia sui topi e ha completato 12 studi sulla sicurezza su topi, macachi rhesus e babbuini. A un altro volontario è stato somministrato il vettore virale nella stessa dose di Kissinger e ha riscontrato i previsti effetti collaterali simil-influenzali, nonché una lieve infiammazione epatica che è scomparsa spontaneamente.

Tuttavia, dopo che Kissinger ricevette il vettore, si verificò una serie di imprevedibili reazioni a catena: ittero, coagulopatia, insufficienza renale, insufficienza polmonare e morte cerebrale. In altre parole, insufficienza multiorgano. La vera causa della morte non è ancora del tutto chiara. Una teoria diffusa è che l'adenovirus abbia scatenato una tempesta infiammatoria, ma la ragione specifica non è chiara.

La notizia che una terapia genica sperimentale ha causato la morte di un volontario generalmente sano ha sconvolto il campo della terapia genica e persino l'intero campo della ricerca biomedica. I notiziari hanno descritto i ricercatori come impazienti e imprudenti, che prendevano scorciatoie e ignoravano il principio di tutelare innanzitutto la salute dei volontari. La famiglia Kissinger ha intentato una causa legale. L'intero settore della terapia genica cominciò a crollare, gli investitori non erano più disposti a investire e molte start-up fallirono. Il professor Wilson si è trovato al centro di numerose indagini. Fu privato del suo titolo, il suo centro di terapia genica fu sciolto e gli fu vietato di condurre ulteriori sperimentazioni cliniche. Questa situazione si è protratta fino al 2010.

Figura 4: Professor James Wilson (Fonte: https://gtp.med.upenn.edu/people/dr-jim-wilson)

Nonostante ciò, Wilson ridusse il personale nel suo laboratorio e si concentrò sulla ricerca di vettori virali più sicuri. Alla fine, la sua carriera e il campo della terapia genica hanno segnato una sorprendente ripresa. Il lavoro del suo laboratorio portò infine alla scoperta di molteplici sierotipi di virus adeno-associati (AAV) e al loro diffuso utilizzo nella terapia genica.

Il virus adeno-associato è più piccolo dell'adenovirus, non provoca malattie da solo e non può replicarsi in modo indipendente. Nel 2019 è stata approvata la terapia genica Zolgensma di Novartis Pharmaceuticals, che utilizza il virus adeno-associato AAV9 e può salvare i bambini affetti da malattie neurologiche fatali.

Dieci anni fa, tutti evitavano Wilson quando lo vedevano. Oggi la terapia genica è diventata un nuovo punto di riferimento nel campo biomedico. Wilson è direttore del Centro per la terapia genica e le malattie orfane presso l'Università della Pennsylvania e fondatore di numerose aziende biotecnologiche. Il suo team presso l'Università della Pennsylvania è composto da oltre 200 persone e occupa diversi piani di più edifici, come una piccola azienda biotecnologica. Diverse stanze sono state trasformate in piccoli laboratori di produzione di audiovisivi; è presente anche una grande sala che ospita numerosi animali (topi, scimmie, gatti e cani) per testare l'efficacia e la sicurezza della terapia genica AAV.

Nella comunità biomedica, alcuni elogiano Wilson per aver promosso la rinascita della terapia genica, mentre altri ritengono che siano stati i suoi errori di 20 anni fa a portare alla quasi totale distruzione dell'intero settore. In ogni caso, non c'è dubbio che la rinascita della terapia genica sia strettamente legata a Wilson.

Tuttavia, per Paul Kissinger, il suo amato figlio Jesse Kissinger non sarebbe mai più tornato. Egli ritiene che se Wilson avesse seguito rigorosamente le normative sulla sperimentazione clinica e avesse condotto un test di screening della risposta immunitaria su Jesse Kissinger, quest'ultimo non avrebbe soddisfatto i requisiti per partecipare alla sperimentazione clinica e forse non sarebbe morto a causa di ciò.

Figura 5: Paul Kissinger a un'udienza sulla terapia genica il 2 febbraio 2000 (Foto da C-SPAN).

Al 15 aprile, 7,4 milioni di persone negli Stati Uniti erano state vaccinate con il vaccino Johnson & Johnson e non erano state segnalate gravi reazioni avverse, a parte i coaguli di sangue.

Gli esperti non hanno ancora stabilito se esista un legame diretto tra il vaccino e lo sviluppo di coaguli di sangue. Il CDC/FDA ha sospeso temporaneamente l'uso del vaccino Johnson & Johnson per eccesso di cautela mentre indaga su questo raro coagulo di sangue.

La "sospensione dell'uso" è una pratica molto comune. Durante le sperimentazioni cliniche e dopo che il vaccino sarà ampiamente disponibile, gli esperti monitoreranno eventuali problemi medici riscontrati dalle persone che ricevono il vaccino. Se determinati sintomi si verificano in numero insolitamente elevato, le autorità di regolamentazione potrebbero decidere di sospendere la sperimentazione o di interrompere l'uso del vaccino per ulteriori indagini. La scoperta di un effetto collaterale così raro dimostra semplicemente che il sistema di tracciamento funziona anche dopo che il vaccino è stato utilizzato su larga scala.

La causa esatta di questo effetto collaterale necessita di ulteriori indagini. Lo scopo dell'indagine è scoprire se questi problemi sono solo casuali o direttamente correlati al vaccino. Se i risultati dimostreranno che i vaccini presentano dei rischi, forse gli scienziati potranno identificare alcune caratteristiche comuni di base dei gruppi ad alto rischio e quindi scrivere nuove linee guida che specifichino chi non dovrebbe vaccinarsi. La pausa dà anche il tempo alle autorità di regolamentazione di consigliare ai medici come riconoscere e trattare i sintomi degli effetti collaterali.

Secondo il CDC, negli Stati Uniti ogni anno tra 300.000 e 600.000 persone sviluppano coaguli di sangue nei polmoni, nelle vene delle gambe o in altre parti del corpo. Ciò significa che negli Stati Uniti circa 1.000-2.000 persone svilupperanno un coagulo di sangue ogni giorno. Ora che milioni di persone vengono vaccinate ogni giorno, è probabile che alcune di esse sviluppino casualmente coaguli di sangue senza alcuna correlazione diretta con il vaccino.

Tuttavia, i sintomi della coagulazione sanguigna riscontrati nei soggetti vaccinati con il vaccino Johnson & Johnson sono diversi dai comuni sintomi della coagulazione sanguigna e sono molto meno comuni. Oltre a sviluppare una trombosi del seno venoso cerebrale (CVST) nel cervello, tutti questi riceventi presentavano livelli molto bassi di piastrine, il che li rendeva inclini a sanguinamenti anomali. Si tratta di sintomi molto simili a quelli manifestati da alcune persone che hanno ricevuto il vaccino AstraZeneca.

Non è ancora del tutto certo che il problema sia stato causato dalla tecnologia dell'adenovirus. Il New England Journal of Medicine (NEJM) ha pubblicato due articoli consecutivi, in cui si spiega il possibile meccanismo con cui il nuovo vaccino contro il coronavirus di AstraZeneca provoca coaguli di sangue, che sembrano essere direttamente correlati al vettore virale.

Sia i nuovi vaccini contro il coronavirus di Johnson & Johnson che quelli di AstraZeneca utilizzano vettori adenovirus, nello specifico Ad26 e vettori adenovirus di scimpanzé (ChAdOx1). Anche il nuovo vaccino russo contro il coronavirus Sputnik V (Ad26+Ad5) e il vaccino cinese CanSino (Ad5) utilizzano una tecnologia simile.

Poiché gli adenovirus sono agenti patogeni che possono causare il comune raffreddore, molte persone sono state infettate naturalmente dagli adenovirus in passato (soprattutto da bambini) e hanno sviluppato una risposta immunitaria ai vettori virali e hanno già anticorpi contro questi adenovirus nel loro organismo. L'immunità preesistente derivante da infezioni passate può ridurre l'efficacia dei vaccini contro l'adenovirus. Allo stesso modo, l'efficacia della seconda dose del vaccino contro l'adenovirus potrebbe essere notevolmente ridotta rispetto alla prima dose. Secondo uno studio, i tassi di immunità preesistente ad Ad5 in Sud Africa, Kenya, Uganda e Thailandia erano rispettivamente dell’87,9-89,5%, 90,5%, 86,4% e 82,2%, mentre i tassi ad Ad26 erano rispettivamente del 43,1-53,2%, 66,2%, 67,8% e 54,6%[3]. Uno studio precedente ha dimostrato che l'immunità preesistente all'adenovirus dello scimpanzé ChAdOx1 era bassa negli adulti nel Regno Unito e in Gambia [4]. Tuttavia, il tasso di immunità pregressa a un particolare adenovirus varia da persona a persona nelle diverse regioni.

Finora, la percentuale di CVST che si verifica dopo la somministrazione del vaccino Johnson & Johnson è di una su un milione, mentre la percentuale di CVST che si verifica dopo la somministrazione del vaccino AstraZeneca è di cinque su un milione. La probabilità di sviluppare un coagulo di sangue dopo aver contratto il nuovo coronavirus è di 135.000 su un milione. Secondo un’analisi dei dati pubblicata il 14 aprile dai ricercatori dell’Università di Oxford e non ancora sottoposta a revisione paritaria, la possibilità che un paziente infetto dal nuovo coronavirus presenti sintomi simili alla CVST è di 39 su un milione [5]. In altre parole, se non ci si vaccina e si contrae il nuovo coronavirus, la probabilità di contrarre la CVST è molto maggiore rispetto alla probabilità di contrarre la CVST dopo la vaccinazione.

In definitiva, si tratta di un rapporto rischio/beneficio che spesso deve essere preso in considerazione durante lo sviluppo di un farmaco. Il rapporto rischio/beneficio di qualsiasi farmaco/terapia è diverso per ogni persona, e spetta a ognuno formulare il proprio giudizio. Si spera che gli esperti riescano presto a trovare un indicatore di rischio per identificare i soggetti ad alto rischio di CVST a causa del vaccino, in modo che il resto della popolazione possa essere vaccinato con sicurezza.

Riferimenti

[1] https://www.nytimes.com/1999/11/28/magazine/the-biotech-death-of-jesse-gelsinger.html

[2] https://cen.acs.org/business/The-redemption-of-James-Wilson-gene-therapy-pioneer/97/i36

[3] DH Barouch et al., Sieroepidemiologia internazionale dei sierotipi di adenovirus 5, 26, 35 e 48 nelle popolazioni pediatriche e adulte. Vaccino 29, 5203-5209 (2011).

[4] MDJ Dicks et al., Un nuovo vettore dell'adenovirus dello scimpanzé con bassa sieroprevalenza umana: sistemi migliorati per la derivazione del vettore e l'immunogenicità comparativa. PLOS ONE 7, e40385 (2012).

[5] https://osf.io/a9jdq/