Impariamo a conoscere la febbre mediterranea familiare

Autore: Xue Yuan Ospedale pediatrico di Pechino, Università medica della capitale

Revisore: Deng Jianghong, primario, Ospedale pediatrico di Pechino, Università medica della Capitale

【Revisione della condizione】

Xiao Shuai (pseudonimo) compie 17 anni quest'anno. Soffre di febbre ricorrente da quando aveva due anni e mezzo. La sua temperatura corporea può raggiungere anche i 40°C. Dopo alcune ore la temperatura torna alla normalità da sola e dopo 24-48 ore ha di nuovo la febbre. Ogni febbre dura da diversi giorni a diverse settimane. La febbre è accompagnata da dolori alle articolazioni principali ed eruzione cutanea. Si è recato più volte all'ospedale locale e gli è stata diagnosticata l'"artrite idiopatica giovanile". Ha utilizzato farmaci antinfiammatori non steroidei, glucocorticoidi, immunosoppressori, farmaci biologici (inibitori del fattore di necrosi tumorale α) e medicina tradizionale cinese per curarsi, ma ha ancora febbre ricorrente. Di recente il bambino ha avuto di nuovo la febbre alta. La conta dei globuli bianchi era 26×109/L, principalmente neutrofili. L'ecografia cardiaca ha evidenziato un versamento pericardico, la TC del torace ha evidenziato una piccola quantità di versamento pleurico e l'esame dello spettro degli autoanticorpi ha mostrato che lo spettro degli anticorpi antinucleo (ANA) era positivo 1:80 e quello degli antigeni solubili (ENA) era negativo. Il bambino è stato curato con antibiotici ad ampio spettro, metilprednisolone, metotrexato e inibitori del fattore di necrosi tumorale, ma la febbre non è migliorata. Per questo motivo è stato effettuato un test genetico correlato alle malattie autoinfiammatorie. I risultati hanno mostrato la presenza di una mutazione missense eterozigote nel gene MEFV, correlata alla febbre mediterranea familiare. In base alle manifestazioni cliniche del bambino, gli venne diagnosticata una febbre mediterranea familiare.

Si può affermare che:

Febbre alta ripetuta fin dall'infanzia, i sintomi gravi sono scoraggianti

Molti farmaci non hanno feedback, il test genetico determina la posizione

Figura 1 Eruzione cutanea tipo erisipela sugli arti inferiori di un paziente con FMF (l'immagine protetta da copyright non è autorizzata per la riproduzione)

【Introduzione alla malattia】

La febbre mediterranea familiare (FMF), nota anche come polisierosi parossistica familiare, è una malattia genetica autosomica recessiva. La malattia è stata segnalata per la prima volta nel 1947 e il gene patogeno MEFV della FMF è stato confermato per la prima volta nel 1992, localizzato sul cromosoma 16p13.3. Attualmente è la malattia autoinfiammatoria più a lungo studiata. Questo gene codifica una proteina composta da 781 aminoacidi. Questo prodotto proteico è chiamato "pirina" ed è coinvolto nella regolazione delle risposte infiammatorie nell'organismo. È stato scoperto che questo gene presenta tre tipi di mutazioni e una di queste tre mutazioni è stata riscontrata nei cromosomi dell'85% dei portatori. La mutazione genetica provoca la comparsa di una risposta infiammatoria sistemica. La scoperta fu resa pubblica nel settembre 1997 e costituì l'evento clou di una conferenza internazionale della FMF tenutasi a Gerusalemme.

Le principali manifestazioni di questa malattia sono febbre ricorrente e sierosite; in alcuni pazienti il ​​primo sintomo può essere l'amiloidosi. Circa il 20% dei pazienti sviluppa la malattia prima dei 2 anni di età, mentre il 90% la sviluppa prima dei 20 anni di età. Attualmente il mio Paese non dispone di una grande quantità di dati provenienti da indagini epidemiologiche.

Caratteristiche cliniche

La malattia è divisa in due sottotipi diversi e le manifestazioni cliniche dei due tipi sono diverse.

(1) Febbre mediterranea familiare di tipo 1: questo tipo è caratterizzato da infiammazione ricorrente e sierosite, con manifestazioni cliniche comuni tra cui febbre, dolore addominale e sierosite. ① Febbre ricorrente periodica: può essere indotta da esercizio fisico intenso, raffreddore, infezione, ecc. e di solito si risolve spontaneamente dopo 1-3 giorni; ② Dolore addominale: di solito si risolve spontaneamente dopo 24-48 ore; ③ Gonfiore e dolore alle articolazioni: spesso colpisce le grandi articolazioni degli arti inferiori, come quelle dell'anca e del ginocchio; ④ Eruzione cutanea: l'eruzione cutanea tipica è un eritema simile all'erisipela, che spesso colpisce gli arti inferiori; ⑤ Pleurite, pericardite, ecc.

Figura 2 Eruzione cutanea tipo erisipela sugli arti inferiori di un paziente con FMF (l'immagine protetta da copyright non è autorizzata per la riproduzione)

(2) Febbre mediterranea familiare di tipo 2: i pazienti con questo tipo spesso presentano amiloidosi, che può manifestarsi con grandi quantità persistenti di proteinuria, danno miocardico, danno alla funzionalità epatica, ecc. La biopsia e i test genetici possono aiutare a chiarire la diagnosi.

【diagnosi】

Lo standard più comunemente utilizzato per gli adulti è lo standard Tel Hashomer, che richiede che la diagnosi venga effettuata se vengono soddisfatti i seguenti due criteri maggiori oppure un criterio maggiore più due criteri minori.

I criteri chiave includevano febbre ricorrente con sierosite, amiloidosi secondaria e risposta alla colchicina.

I criteri minori erano la semplice febbre ricorrente, l'erisipela e una storia familiare di febbre mediterranea familiare.

Yalqinkaya e altri criteri diagnostici proposti e verificati applicabili ai bambini, vale a dire, il soddisfacimento di due dei seguenti cinque criteri: febbre (temperatura ascellare >38°C, di durata compresa tra 6 e 72 ore, con più di tre episodi), dolore addominale, mal di gola o sinovite (tutte le manifestazioni di cui sopra devono durare tra 6 e 72 ore e verificarsi più di tre volte) e una storia familiare di febbre mediterranea familiare.

I test genetici possono determinare la presenza di geni mutati associati alla febbre mediterranea familiare, ma attualmente solo il 70-80% dei bambini affetti da febbre mediterranea familiare presenta mutazioni genetiche. Pertanto, il giudizio dei medici è fondamentale per evitare diagnosi errate o mancate.

Figura 3 Immagine protetta da copyright, nessuna autorizzazione alla ristampa

【Diagnosi e differenziazione】

La febbre mediterranea familiare deve essere differenziata da malattie quali l'artrite idiopatica giovanile, il lupus eritematoso sistemico, la spondilite anchilosante, l'addome acuto e le malattie correlate alle IgG4.

【trattare】

La colchicina è il farmaco di prima linea per la febbre mediterranea familiare e il dosaggio deve essere determinato in base alla frequenza della febbre del paziente e alla gravità della malattia; Talidomide, sulfasalazina, antagonisti del recettore dell'interleuchina-1 e inibitori del fattore di necrosi tumorale α sono farmaci di seconda linea, mentre i farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere utilizzati come farmaci ausiliari per la febbre e come antinfiammatori. Se gli effetti indesiderati della colchicina non possono essere tollerati o il paziente è resistente alla colchicina (ovvero non risponde bene al trattamento), è possibile ricorrere agli antagonisti del recettore dell'interleuchina-1, come canakinumab, anakinra e lelocept. Va notato che i glucocorticoidi non hanno alcun effetto significativo nel migliorare i sintomi e la prognosi di questa malattia.

[Prognosi]

I pazienti possono soffrire di ostruzione intestinale, ostruzione delle tube di Falloppio (complicazione dell'infertilità) a causa di ripetuti attacchi infiammatori. La degenerazione amiloide a lungo termine può portare a insufficienza renale cronica, danni al miocardio, ecc. L'uso diffuso di colchicina e di nuovi farmaci antinfiammatori ha notevolmente migliorato la prognosi della febbre mediterranea familiare rispetto al passato. Dopo la diagnosi, i bambini devono assumere farmaci per tutta la vita. Un trattamento regolare può ridurre le crisi epilettiche di circa il 60%, ma il 5-10% dei pazienti non risponde comunque al trattamento. Una diagnosi tempestiva e un trattamento precoce sono estremamente importanti per migliorare la prognosi del paziente.

Riferimenti

[1]Malattie da immunodeficienza primaria - Definizione, diagnosi e gestione (2a edizione).

[2] Gruppo di reumatologia della branca pediatrica dell'Associazione medica cinese, Gruppo pediatrico della branca di reumatologia e immunologia dell'Associazione dei dottori di medicina cinese, Gruppo pediatrico del Comitato professionale di reumatologia e immunologia della Cross-Strait Medical and Health Exchange Association, ecc. Consenso di esperti sulla diagnosi e il trattamento delle malattie autoinfiammatorie pediatriche [J]. Rivista cinese di pediatria pratica, 2022, 37(3): 161-172.

[3]Textbook of Rheumatology di Kelley e Firestein (10a edizione).