Vuoi perdere peso ma non riesci a controllare la tua dieta? Il cervello è qui per aiutarti!

L'obesità è una malattia cronica complessa che provoca un'ampia gamma di problemi di salute. Per molto tempo le opzioni terapeutiche per l'obesità sono state limitate. L'intervento sullo stile di vita, come trattamento di base per l'obesità, può essere semplicemente riassunto come "controlla la bocca e muovi le gambe". Ma non è così facile "controllare la bocca".

La terapia farmacologica può aiutare a raggiungere e mantenere la perdita di peso sulla base di un intervento sullo stile di vita e apportare maggiori benefici metabolici e cardiovascolari. Negli ultimi anni, i farmaci agonisti del recettore del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) hanno ottenuto risultati eccezionali nella perdita di peso. La rivista Science ha classificato i farmaci agonisti del recettore GLP-1 come la principale innovazione dell'anno nel 2023.

Tuttavia, lo sviluppo e la ricerca di farmaci per la perdita di peso incentrati esclusivamente sul GLP-1 sono ben lungi dall’essere sufficienti e non possono soddisfare il desiderio delle persone di “controllare la propria dieta”.

Agonisti del recettore GLP-1

La ricerca e lo sviluppo di agonisti del peptide 1 simile al glucagone (GLP-1) erano inizialmente finalizzati al trattamento del diabete. Dopo che il farmaco si lega ai recettori GLP-1 di organi o sistemi come il pancreas, il tratto gastrointestinale, il cervello e i reni, aumenta la secrezione di insulina in base alla concentrazione di glucosio, inibisce il glucagone, ritarda lo svuotamento gastrico e riduce l'appetito. Un numero sempre maggiore di prove scientifiche dimostra che gli agonisti del recettore GLP-1 hanno molteplici benefici, tra cui l'abbassamento efficace della glicemia, il ripristino parziale della funzionalità delle cellule β pancreatiche, la riduzione del peso corporeo, il miglioramento del profilo lipidico del sangue e l'abbassamento della pressione sanguigna.

Per massimizzare i benefici metabolici della terapia farmacologica e ridurre gli effetti collaterali, sono in corso anche lo sviluppo e la ricerca sul GLP-1 e sui farmaci combinati del GLP-1 con altri ormoni gastrointestinali con effetti complementari e/o sinergici, come il polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente (GIP), il glucagone, il peptide YY, ecc. come farmaci per il trattamento dell'obesità. Grazie alle loro molteplici azioni farmacologiche, il tirpotide (un agonista duale del recettore GLP-1/GIP) e il peptide 20 (un agonista triplo del recettore GIPR/GLP-1R/GCGR) mostrano entrambi un'efficacia superiore rispetto agli agonisti singoli del recettore (come il semaglutide). Sebbene abbiano molteplici effetti farmacologici, lo sviluppo e la ricerca sui farmaci sopra menzionati si basano ancora principalmente sugli ormoni gastrointestinali GLP-1.

Lascia che il tuo cervello controlli la tua bocca

Il cervello è responsabile della regolazione della quantità di calorie assunte e bruciate ogni giorno, ma nei pazienti obesi questo equilibrio è alterato, provocando un aumento di peso. Sebbene i farmaci agonisti del recettore GLP-1 abbiano l'effetto di sopprimere l'appetito, sussistono sempre problemi come l'aderenza al trattamento farmacologico.

È stato riferito che circa due terzi delle persone che hanno iniziato a utilizzare agonisti del recettore GLP-1 nel 2021 hanno smesso di usarli entro un anno. I problemi di ripresa del peso e la scomparsa dei corrispondenti benefici metabolici dopo l'interruzione della terapia farmacologica confermano che l'obesità è una malattia cronica. Il trattamento dell'obesità deve essere continuativo e prevedere più opzioni.

Stanno emergendo anche farmaci multimodali per la perdita di peso che agiscono sui meccanismi patofisiologici dell'obesità e che integrano gli effetti agonisti o antagonisti di due o più sistemi recettoriali, come la combinazione di agonisti e antagonisti del recettore GLP-1 coinvolti nella regolazione dell'appetito nel cervello.

Agonista del recettore GLP-1 accoppiato all'antagonista del recettore NMDA (GLP-1-MK-801)

L'N-metil-D-aspartato (NMDA) è un canale cationico attivato dal glutammato. Studi di associazione a livello del genoma hanno dimostrato che la neurotrasmissione glutamatergica e la plasticità sinaptica mediata dal recettore NMDA sono importanti per il mantenimento dell'omeostasi del peso corporeo.

I ricercatori dell'Università di Copenaghen in Danimarca hanno sviluppato una molecola (GLP-1-MK-801) che combina l'agonismo del recettore GLP-1 con l'antagonismo del recettore NMDA. Nei modelli animali, ha ottenuto il duplice effetto di agonismo del GLP-1 e di antagonismo del NMDA, invertendo efficacemente malattie metaboliche come obesità, iperglicemia e dislipidemia. I risultati della ricerca pertinente sono stati recentemente pubblicati su Nature.

Lo studio ha rilevato che, rispetto alla monoterapia con dose equivalente (vale a dire, solo agonista del recettore GLP-1 e solo MK-801), il trattamento con GLP-1-MK-801 può ridurre efficacemente il peso corporeo. La perdita di peso è associata alla riduzione dell'assunzione di cibo, ottenendo di fatto il "controllo della dieta".

Il trattamento con MK-801 associato a GLP-1 inattivo non ha prodotto una perdita di peso aggiuntiva rispetto alla monoterapia con agonisti del recettore GLP-1, suggerendo che la perdita di peso nei topi è causata dagli effetti farmacologici sinergici dell'antagonismo del recettore NMDA e dell'agonismo del recettore GLP-1 nell'ipotalamo.

Inoltre, GLP-1-MK-801 ha mostrato un migliore effetto sulla perdita di peso rispetto alla somministrazione combinata di GLP-1 e MK-801, sebbene gli effetti sull'assunzione di cibo fossero simili. Ciò suggerisce che il trattamento con GLP-1-MK-801 compensa gli effetti della riduzione del dispendio energetico adattivo causato dalla riduzione dell'assunzione, e i benefici in termini di perdita di peso associati al trattamento con GLP-1-MK-801 potrebbero derivare dagli effetti combinati sull'omeostasi energetica e sul comportamento alimentare.

Per valutare la sicurezza del coniugato, i ricercatori hanno valutato i marcatori chiave del fegato, del sistema cardiovascolare, ecc. Non sono stati riscontrati effetti avversi e la sicurezza del trattamento con GLP-1-MK-801 è stata buona.
Sebbene il meccanismo esatto con cui l'agonismo del recettore GLP-1 e l'antagonismo del recettore NMDA correggono sinergicamente i disturbi metabolici debba ancora essere chiarito, questo farmaco dimagrante a doppio effetto "controllo orale" potrebbe essere più efficace e duraturo rispetto ai farmaci dimagranti attualmente in commercio.

Il futuro della cura dell'obesità

L'obesità è una malattia cronica basata sulla fisiologia e non semplicemente sulla mancanza di forza di volontà. L'entusiasmo per la ricerca sui meccanismi patofisiologici dell'obesità e sulle opzioni di trattamento con farmaci o altri approcci rende il futuro della cura dell'obesità pieno di speranza. La terapia dimagrante multi-ormonale e multi-modale sembra essere più efficace.

Con l'approfondimento della nostra comprensione dei meccanismi fisiologici dell'obesità e il continuo sviluppo e ottimizzazione di vari metodi di trattamento, quali farmaci, interventi e interventi chirurgici, potrebbero emergere opzioni di trattamento dell'obesità più efficaci, più durature, più sicure e più diversificate.

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