Ripensare lo screening precoce del cancro: la distorsione statistica porta a effetti esagerati

Nell'ambito dei tumori, non ci sono molti tipi di cancro in cui la "diagnosi precoce e il trattamento precoce" possono chiaramente salvare vite. Nel complesso, è probabile che i benefici dello screening precoce del cancro siano esagerati.

Scritto da | Wang Chenguang

"Lo screening può rilevare il cancro in fase iniziale e prolungare la vita." Questa affermazione non è sconosciuta al pubblico e ai medici. Molti pazienti oncologici e le loro famiglie hanno sentito i dottori dire con certezza: "Senza questi metodi di screening e diagnosi precoce, molti pazienti oncologici riceverebbero una diagnosi di malattia avanzata e raramente vivrebbero più di cinque anni. Ora è diverso e molti possono vivere più di cinque anni".

Al di fuori degli ambienti professionali, pochi metterebbero in dubbio l'universalità di questa affermazione. Tuttavia, negli ultimi anni, il valore dello screening del cancro è stato sempre più dibattuto nella comunità medica e la comprensione dei professionisti del settore è cambiata. Contrariamente a quanto si crede, la tendenza attuale è quella di raccomandare meno screening di routine. Per molte persone questo consiglio è controintuitivo, quindi diventa difficile invertire questo "buon senso".

Due distorsioni statistiche portano a benefici esagerati dello screening precoce

Indipendentemente dal numero di ragioni a sostegno dello screening, il suo obiettivo finale è quello di ridurre le probabilità che il paziente muoia di cancro e prolungarne la vita. È facile comprendere la logica secondo cui, se esiste una malattia che finora gli esseri umani non sono stati in grado di curare, l'unico vantaggio della diagnosi precoce è quello di far sprofondare prima i pazienti e le loro famiglie nella disperazione. Ciò vale non solo per alcuni tipi di cancro, ma anche per malattie congenite contro cui finora l'uomo non ha potuto fare nulla.

La riduzione degli screening di routine non necessari per il cancro si basa sulla crescente consapevolezza scientifica che, per la maggior parte dei tumori, lo screening con lo scopo diretto di una diagnosi precoce e di un trattamento precoce non riduce necessariamente la mortalità per cancro. Al contrario, ci sono prove sufficienti del fatto che lo screening per molti tumori in realtà fa più male che bene.

La distorsione statistica nei risultati dello screening è la ragione principale per cui i benefici dello screening vengono esagerati.

Il periodo di sopravvivenza di un paziente dopo una diagnosi di cancro (periodo di sopravvivenza) è spesso utilizzato come indicatore del valore dello screening. Tuttavia, a causa dell'esistenza di distorsioni nelle analisi di dati multipli (bias, spesso tradotto come "parzialità" in ambito professionale; per semplicità di comprensione, di seguito il termine "bias" verrà utilizzato in modo uniforme), il tasso di sopravvivenza del paziente non può essere utilizzato per valutare accuratamente il valore clinico dello screening. Non solo il grande pubblico non ne è a conoscenza, ma anche molti professionisti del settore medico, compresi quelli specializzati in cancro, non hanno una corretta comprensione di questo argomento. Anche le agenzie di screening o le organizzazioni benefiche che si prendono cura dei pazienti oncologici possono, intenzionalmente o meno, interpretare male i tassi di sopravvivenza. Nel tempo, un test di screening del cancro che aumenta la sopravvivenza a cinque anni dei pazienti diagnosticati equivale a salvare vite umane. In realtà, questa comprensione apparentemente di buon senso presenta seri problemi.

Quali analisi dei dati sui risultati dello screening potrebbero portare a una tale distorsione nelle conclusioni?

Innanzitutto, cerchiamo di capire il “lead time bias” nello screening del cancro. Il momento in cui il cancro viene scoperto tramite screening è destinato a essere antecedente al momento in cui viene diagnosticato, a causa dell'insorgenza dei sintomi (altrimenti lo screening perderà il suo significato), il che si tradurrà in un bias temporale. Immaginiamo uno scenario: un gruppo di uomini che soffrono di tosse persistente e perdita di peso ricevono una diagnosi di cancro ai polmoni all'età di 67 anni e muoiono di cancro ai polmoni all'età di 70 anni, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni dello 0%. Se queste persone fossero state sottoposte a screening e diagnosticate all'età di 60 anni, ma fossero comunque morte a 70 anni, la loro aspettativa di vita sarebbe stata la stessa, ma calcolando il tasso di sopravvivenza, il loro tasso di sopravvivenza a cinque anni sarebbe stato del 100%. Questa è la deviazione del lead time.

Un altro fenomeno che si riscontra nell'analisi dei dati sullo screening del cancro è il "bias di durata", che significa che è più probabile che lo screening rilevi tumori che crescono lentamente e sono meno aggressivi (chiamati tumori "non progressivi" nella comunità medica). Per questi tumori il tempo che intercorre tra la diagnosi di screening e l'insorgenza dei sintomi è più lungo rispetto a quello dei tumori a crescita rapida, motivo per cui sono più facilmente sottoposti a screening.

Una conseguenza del bias di durata è la sovradiagnosi e il sovratrattamento. Ad esempio, un tumore a crescita lenta individuato tramite screening potrebbe non causare danni o richiedere cure durante la vita di una persona. Ma una volta individuati in una fase precoce, per la maggior parte delle persone è quasi impossibile non cercare un trattamento.

Immaginate un altro scenario: un test di screening per i tumori “non progressivi” individua 2.000 tumori a crescita lenta e in fase iniziale. Questi 2.000 pazienti vengono aggiunti a un gruppo di 1.000 pazienti con tumori “progressivi”, il cui tasso di sopravvivenza a cinque anni è del 40% (600 delle 1.000 persone muoiono entro cinque anni). Questa statistica combinata aumenta artificialmente il tasso di sopravvivenza complessivo a cinque anni per i pazienti affetti da cancro dal 40% all'80% (2.400/3.000). Ma ovviamente questo aumento del tasso di sopravvivenza a cinque anni è solo un'illusione, perché il numero dei decessi è esattamente lo stesso (sempre 600). Questo è il risultato di un bias di durata.

Verifica statistica di un campione ampio per stabilire se lo screening può ridurre la mortalità

A causa di questi pregiudizi, l'unico modo affidabile per sapere se un test di screening del cancro riduce i decessi per cancro è condurre un ampio studio randomizzato per osservare se esiste una differenza nella mortalità per cancro tra il gruppo di controllo (cure abituali) e il gruppo di screening. Purtroppo, utilizzando questo approccio analitico, la maggior parte dei test di screening del cancro risultano clinicamente inutili.

Uno studio condotto in Corea del Sud ha utilizzato un questionario per intervistare 200.000 persone per scoprire se si erano sottoposte a screening per il cancro alla tiroide negli ultimi due anni. Sulla base dei risultati dell'indagine, sono stati analizzati l'incidenza e i tassi di mortalità del cancro alla tiroide, nonché la percentuale di persone che hanno dichiarato di essersi sottoposte a screening per il cancro alla tiroide in questo gruppo dal 2008 al 2010, ed è stata calcolata la correlazione. È stata riscontrata una forte correlazione positiva tra i tassi di screening del cancro alla tiroide e l'incidenza del cancro alla tiroide, ma non è stata riscontrata alcuna correlazione tra l'incidenza del cancro alla tiroide (i cui cambiamenti riflettevano i cambiamenti nei tassi di screening) e la mortalità.

Lo studio coreano fornisce prove convincenti del fatto che lo screening del cancro alla tiroide rivolto al grande pubblico ha maggiori probabilità di non avere alcun beneficio. Studi condotti in altri paesi e regioni sono giunti a conclusioni simili.

Un altro esempio classico arriva dal Giappone. In Giappone, il neuroblastoma è un tumore maligno comune nei bambini e con una prognosi infausta. Studi hanno dimostrato che l'urina dei pazienti affetti da neuroblastoma contiene quantità eccessive di acido vanilmandelico (VMA) e acido omovanillico (HVA). Queste due sostanze possono essere utilizzate come marcatori importanti per lo screening del neuroblastoma, una tecnica semplice e non invasiva.

Nel 1974, a Kyoto, in Giappone, è stato avviato un programma di screening su larga scala, con l'obiettivo di individuare precocemente questo tumore mediante controlli a campione nei bambini di età pari a 6 mesi, nella speranza di migliorare i tassi di guarigione. Successivamente, il programma venne esteso ad altre parti del Giappone e nel 1988 il Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare raccomandò l'uso di misurazioni quantitative di VMA, HVA e creatinina per lo screening del neuroblastoma. Nei sei anni tra il 1984 e il 1989, il programma ha esaminato più di 5 milioni di neonati e ha scoperto 468 casi di neuroblastoma. I ricercatori hanno analizzato un totale di 357 casi esaminati a Kyoto dal 1974 alla fine del 1988 e hanno scoperto che il tasso di sopravvivenza di questi pazienti era pari al 97% (348 casi su 357). Sembra che lo screening aumenti le possibilità di individuare precocemente i tumori e migliori i risultati per i pazienti.

Successivamente anche la Germania e il Canada hanno implementato il programma di screening e ne hanno valutato i risultati. Lo studio tedesco ha utilizzato la cromatografia liquida ad alte prestazioni per sottoporre a screening neonati di età pari a un anno, mentre lo studio canadese ha utilizzato il metodo meno sensibile della cromatografia su strato sottile per sottoporre a screening neonati di età compresa tra tre settimane e sei mesi. Sorprendentemente, nessuno dei due studi ha rilevato che lo screening riducesse la mortalità per neuroblastoma, ed entrambi hanno portato alla sovradiagnosi di un gran numero di casi di neuroblastoma.

Poiché i risultati di questi due studi erano incoerenti con quelli dello studio giapponese, nel maggio 2003 il Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare del Giappone organizzò una commissione speciale per ridiscutere la razionalità della politica attuale. Dopo quattro riunioni, il comitato pubblicò un rapporto nell'agosto 2003. Il comitato concluse che vi erano prove sufficienti per dimostrare che gli attuali metodi di screening portano a una diagnosi eccessiva di neuroblastoma, mentre non vi erano prove sufficienti che il programma riducesse la mortalità per la malattia, quindi il rapporto raccomandò di non continuare lo screening. Successivamente il Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare ha deciso di sospendere il programma.

Un'attenta analisi delle prove a sostegno dell'introduzione e dell'estensione dello screening in Giappone evidenzia alcuni gravi problemi. Sebbene il tasso di sopravvivenza del 97% inizialmente ottenuto dal Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare possa sembrare elevato, questo numero è tipico del "bias di durata" menzionato sopra, ovvero lo screening ha maggiori probabilità di rilevare tumori che progrediscono lentamente (e hanno una prognosi migliore). Al contrario, i tumori a crescita rapida (che hanno una prognosi peggiore) hanno meno probabilità di essere rilevati tramite screening, ma possono far sì che i neonati sviluppino prima i sintomi clinici, come il gonfiore addominale causato dal tumore.

Attraverso lo screening e la successiva sovradiagnosi, i neonati positivi vengono trasformati da normali (asintomatici) in pazienti, sottoposti a interventi chirurgici che potrebbero non essere stati necessari, con i conseguenti danni inutili. Gli insegnamenti tratti dall'esperienza giapponese con lo screening del neuroblastoma evidenziano ancora una volta l'importanza di valutare rigorosamente i potenziali benefici e danni dei programmi di screening prima di incorporarli nelle politiche pubbliche.

Per alcuni tipi comuni di cancro, come il cancro cervicale, il cancro del colon-retto, il cancro ai polmoni e il cancro al seno, gli studi clinici hanno dimostrato che lo screening e la "diagnosi precoce" possono salvare vite (per un elenco dei tumori con un chiaro valore di screening, vedere "Alcuni screening per il cancro sono inutili o addirittura dannosi"). Ciononostante, è probabile che i suoi benefici clinici siano sopravvalutati. Ad esempio, quando si parla di screening mammografico per le donne di età compresa tra 50 e 59 anni, ci concentriamo di più su cosa accadrebbe se la malattia venisse scoperta e ignoriamo il fatto che più di 1.300 donne devono sottoporsi a screening per salvare una vita.

Quando si considerano queste cifre, bisogna considerare i potenziali danni dello screening, come i risultati falsi positivi e il fatto che la maggior parte dei noduli non si svilupperà mai in cancro al seno, il che può causare un enorme stress psicologico e ansia alle pazienti e ai loro familiari, nonché esami di follow-up inutili e invasivi; o risultati falsi negativi che inducono i pazienti a ignorare segni e sintomi che avrebbero dovuto notare. Inoltre, uno screening precoce su larga scala richiede molte risorse e fondi.

In attesa dei risultati dello screening, la maggior parte delle persone prova sentimenti contrastanti: sperano che i risultati del test siano negativi, ma lo scopo dello screening è proprio quello di rilevare risultati positivi. A causa di questa mentalità, le persone che raramente ottengono risultati falsi positivi ignorano i risultati dello screening. Non solo esauriscono tutti i test di conferma, ma se un test fallisce, vengono sottoposti anche a più test di follow-up (sovradiagnosi). Gli studi stimano che il 19% dei tumori al seno e il 20%-50% dei tumori alla prostata rilevati tramite screening siano sovradiagnosticati. Questa situazione è particolarmente grave nello screening del cancro alla tiroide e alcuni gruppi accademici professionali hanno addirittura suggerito di rivedere i criteri diagnostici per il cancro alla tiroide per far fronte a questo fenomeno.

Lo screening cieco porterà inevitabilmente a un trattamento eccessivo

Una volta confermato il risultato positivo dello screening, poche persone possono valutare con calma se è necessario un trattamento. Il caso più classico in questo senso resta il cancro alla prostata. Uno screening precoce può rivelare tumori alla prostata a crescita lenta, che difficilmente avranno un impatto sostanziale sulla durata di vita o sulla salute del paziente e per i quali non sono presenti indicazioni cliniche per il trattamento. In questo caso, trattamenti non necessari, come interventi chirurgici o radioterapia, comporteranno rischi aggiuntivi. Gli effetti collaterali del trattamento includono incontinenza urinaria, disfunzione erettile, ecc. Queste complicazioni influenzeranno la qualità della vita del paziente.

Un altro "settore duramente colpito" che viene eccessivamente trattato a causa dello screening precoce è il cancro alla tiroide. Similmente al cancro alla prostata, i pazienti con un risultato positivo allo screening vengono sottoposti a una serie di test invasivi di conferma (biopsie), e una percentuale significativa alla fine opta per l'asportazione chirurgica della tiroide e per la radioterapia o la terapia farmacologica. Credo che tutti conoscano l'impatto che l'asportazione della tiroide ha sul corpo umano.

I tumori della tiroide individuati tramite screening tendono a progredire lentamente e raramente si trasformano in patologie potenzialmente letali. Anche se alcuni pazienti appartengono alla tipologia con prognosi sfavorevole, uno screening precoce, una diagnosi precoce e un trattamento precoce non significano che le probabilità che i pazienti muoiano di cancro alla tiroide possano essere ridotte. Come accennato in precedenza, i dati delle indagini epidemiologiche effettuate in Corea del Sud e in altre regioni supportano questa tesi. Per questo motivo, la comunità medica tradizionale non raccomanda di includere lo screening del cancro alla tiroide nei programmi di visita medica delle persone sane.

Non solo, a causa della lenta progressione del cancro alla tiroide, negli ultimi anni la comprensione di questa patologia da parte delle istituzioni mediche e sanitarie è gradualmente cambiata. Alcuni tipi di cancro alla tiroide, precedentemente classificati come tumori della tiroide, sono stati esclusi dalla categoria dei tumori a causa della loro minore invasività. L'eliminazione del tumore follicolare non invasivo della tiroide con caratteristiche nucleari papillari (NIFTP) dalla categoria dei tumori è il risultato di questo cambiamento di comprensione. Questa modifica riduce la necessità di interventi chirurgici e di terapia con iodio radioattivo. L'impatto positivo sui pazienti è che riduce i trattamenti non necessari e i controlli frequenti, aiuta i pazienti a ridurre i costi economici e il carico psicologico e migliora la loro qualità di vita.

Questo cambiamento rappresenta anche una negazione del programma di screening. Poiché lo screening ecografico convenzionale non riesce a distinguere chiaramente il NIFTP da altri tipi di cancro alla tiroide, un risultato positivo dello screening può portare a inutili test diagnostici invasivi per questo gruppo di pazienti.

Le persone che hanno a cuore la propria salute devono sapere quali tumori si possono prevenire, quali tumori possono essere sottoposti a screening e quali tipi di screening possono prolungare la vita del paziente. Altrettanto importante è capire quali screening sono inutili e quali non hanno alcun valore, anche se portano a una diagnosi precoce. Altrimenti, si rimarrà inevitabilmente confusi dalle informazioni che agenzie di test senza scrupoli stanno diffondendo, o addirittura distorcendo ed esagerando, l'importanza dello screening precoce del cancro e i vari "pacchetti di lusso" di screening precoce offerti dalle agenzie di test. Una volta che le persone credono a questa propaganda, cadranno nel labirinto degli screening seriali e persino delle diagnosi e dei trattamenti, il che causerà gravi danni alla loro salute fisica e mentale.

Riferimenti

[1] Ahn HS, Kim HJ, Kim KH, et al.: Lo screening del cancro alla tiroide in Corea del Sud aumenta il rilevamento dei tumori papillari senza alcun impatto sugli altri sottotipi o sulla mortalità per cancro alla tiroide. Tiroide 26 (11): 1535-1540, 2016.

[2] Nikiforov YE, Seethala RR, Tallini G, et al. Revisione della nomenclatura per la variante follicolare incapsulata del carcinoma papillare della tiroide: un cambio di paradigma per ridurre il trattamento eccessivo dei tumori indolenti. JAMA Oncol. Italiano: 2016;2(8):1023-1029.

[3] https://www.cancer.gov/about-cancer/screening/research/what-screening-statistics-mean

[4] Sawada T. Passato e futuro dello screening del neuroblastoma in Giappone. Am J Pediatr Hematol Oncol. Novembre 1992;14(4):320-6.

[5] Tsubono Y, Hisamichi S. Uno stop allo screening del neuroblastoma in Giappone. Inglese N J Med. 6 maggio 2004;350(19):2010-1.

L'autore di questo articolo è un dottore di ricerca in biologia. Ha lavorato come ricercatore presso il Sidney Kimmel Cancer Center della Thomas Jefferson University, come professore associato presso il Dipartimento di Biologia del Cancro, come ricercatore/direttore del Radiation Damage Protection and Drug Research Laboratory presso l'Institute of Radiation Medicine dell'Accademia cinese delle scienze mediche e come professore/supervisore di dottorato presso il Peking Union Medical College. Attualmente è impegnato nella ricerca e nello sviluppo di farmaci antitumorali.

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

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