Restare alzati fino a tardi influenzerà la prossima generazione?

Perché le cellule nervose non si trasformano in globuli rossi?

La nostra vita ha origine da un ovulo fecondato e gradualmente forma un individuo composto da circa 200 diversi tipi di cellule (tra cui cellule nervose, cellule muscolari, cellule del sangue, ecc.). Il processo di formazione di diversi tipi di cellule a partire da un ovulo fecondato è chiamato differenziazione cellulare.

Nel 1942, Waddington propose per la prima volta il concetto di "paesaggio epigenetico" in relazione al processo di differenziazione cellulare. Questo concetto sottolinea che il processo di differenziazione cellulare è simile al processo di una pallina che scivola dalla cima di una montagna fino al fondo. La piccola pallina in cima a una montagna può avere più possibilità di scelta per quanto riguarda il percorso da seguire per scivolare verso il basso. Al processo di differenziazione dei diversi tipi di cellule corrispondono percorsi diversi. Inoltre, Waddington riteneva che il processo di differenziazione cellulare fosse un processo unidirezionale e irreversibile. Una volta che la palla raggiunge il fondo della collina, non può andare da nessun'altra parte: ad esempio, una cellula nervosa non si trasformerà in un globulo rosso.

Tuttavia, all'epoca i meccanismi alla base del "paesaggio epigenetico" non erano chiari. A questo proposito, gli scienziati hanno proposto due ipotesi: una è che, man mano che le cellule si differenziano, alcuni geni potrebbero andare persi definitivamente al loro interno; L'altra ipotesi è che il DNA nelle cellule non venga perso, ma che l'espressione di alcuni geni venga disattivata, con conseguente incapacità di queste informazioni genetiche di essere decodificate in proteine ​​ed esercitare funzioni biologiche.

Nel 1958 John Gordon completò il famoso esperimento di trapianto nucleare nella rana artigliata, dimostrando la seconda ipotesi. Trapiantò il nucleo delle cellule epiteliali dell'intestino tenue della rana artigliata in una cellula uovo, dalla quale aveva rimosso il nucleo; alla fine la cellula si sviluppò con successo in un individuo completo di rana artigliata. Questo fenomeno sperimentale dimostra che il nucleo delle cellule differenziate possiede informazioni genetiche complete e può svilupparsi in un individuo completo. Allo stesso tempo, ha proposto che il processo di differenziazione cellulare non sia causato dalla perdita di geni nelle cellule, ma dall'interruzione dell'espressione di alcuni geni non necessari nelle cellule.

Mantenendo inalterate le informazioni del DNA, la funzione o le caratteristiche della cellula possono essere modificate modificando lo stato di decodifica delle informazioni genetiche. Questo è il principio fondamentale di ciò che oggi chiamiamo "epigenetica".

Come si ottiene l'ereditarietà epigenetica? Modificare, modificare, modificare

A livello fisico, l'epigenetica può essere semplicemente intesa come ulteriori modifiche chimiche sul DNA o attorno ad esso. Quali modifiche chimiche legate all'epigenetica possono quindi influenzare lo stato di decodifica dei geni nelle cellule?

Le cellule umane contengono 46 cromosomi (23 coppie). I cromosomi sono composti principalmente da DNA e proteine ​​chiamate istoni. Il DNA viene prima avvolto attorno a un ottamero costituito da otto istoni, formando la struttura del nucleosoma. Molti nucleosomi sono collegati in serie in una struttura lineare, che viene poi piegata e compressa in vari modi per formare i cromosomi.

Paragonando la struttura lineare del nucleosoma alla lana, il cromosoma è un maglione. Infatti, su ogni maglione cromosomico, oltre alla lana, sono presenti diverse decorazioni, ovvero diversi tipi di modifiche chimiche. Alcune di queste modifiche chimiche sono ereditarie, mentre altre si formano gradualmente sotto l'influenza dell'ambiente acquisito. Queste modifiche chimiche agiscono come semafori per l'espressione genica, indicando alle cellule quali geni devono essere espressi e quali no.

Nella modifica di metilazione del DNA, il gruppo metilico viene inserito sulla base del DNA come un'etichetta, che dice al "macchinario di trascrizione" di non avvicinarsi e impedisce che i geni sul DNA vengano decodificati in proteine. Ci sono anche varie modifiche chimiche sugli istoni dei nucleosomi, tra cui acetilazione, metilazione, fosforilazione, ecc. Se ci sono un gran numero di modifiche di metilazione sugli istoni, ciò farà apparire i cromosomi densi, come un gomitolo di lana, rendendo impossibile per il "macchinario di trascrizione" avvicinarsi ai geni ivi situati, e questi geni non saranno espressi. Ma se l'istone contiene una grande quantità di modifiche di acetilazione. In questo modo il cromosoma corrispondente sarà in uno stato libero e il "macchinario di trascrizione" potrà facilmente avvicinarsi ai geni in esso contenuti ed esprimere la proteina.

Diamo un'occhiata all'esempio della metilazione del DNA che regola l'espressione genica: l'inattivazione del cromosoma X e i gatti calico

Il sesso dei mammiferi è determinato dai cromosomi sessuali X e Y. I maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y, mentre le femmine ne hanno due.

Ci sono migliaia di geni distribuiti sul cromosoma X. Se i geni su entrambi i cromosomi X sono espressi nelle cellule femminili, allora le cellule femminili conterranno il doppio della proteina codificata dal gene del cromosoma X rispetto alle cellule maschili. Tali conseguenze possono essere catastrofiche per la cellula. Infatti, l'espressione delle proteine ​​associate ai geni del cromosoma X nelle cellule femminili era paragonabile a quella nelle cellule maschili. Quale meccanismo utilizza la cellula per ottenere la compensazione del dosaggio dell'espressione genica del cromosoma X?

La ricerca scientifica dimostra che nelle cellule femminili uno dei due cromosomi X diventa inattivo, silenziando i geni sul cromosoma X inattivato e rendendoli incapaci di esprimere proteine. L'inattivazione del cromosoma X è mediata dalla metilazione del DNA.

I gatti calico che vediamo nella vita di tutti i giorni hanno la pelliccia nera, bianca e gialla e spesso sono femmine. Questo fenomeno del colore della pelliccia è strettamente correlato all'inattivazione del cromosoma X.

La ragione interna specifica è che il gene che controlla il colore del mantello giallo e nero si trova sul cromosoma X del gatto; mentre il colore del mantello del ventre del gatto è generalmente bianco, colore regolato dal gene albino, situato sull'autosoma. Poiché i gatti maschi hanno un solo cromosoma X, sono portatori del gene per il colore del mantello giallo o del gene per il colore del mantello nero, quindi i gatti maschi hanno principalmente un mantello giallo e bianco o nero e bianco. Le gatte femmine portano due cromosomi X. A causa dell'azione della metilazione del DNA, uno dei due cromosomi X verrà inattivato casualmente e la maggior parte dei geni sul cromosoma X inattivato non sarà in grado di compilare proteine.

Se una gatta ha due cromosomi X, uno di essi porta il gene per il colore del mantello giallo e l'altro porta il gene per il colore del mantello nero. Sotto l'influenza dell'inattivazione casuale del cromosoma X, alcune cellule inattivano il cromosoma X in cui è localizzato il gene del colore del mantello giallo, e alcune cellule inattivano il cromosoma X in cui è localizzato il gene del colore del mantello nero. Inoltre, l'effetto del gene albino sugli autosomi porta alla coesistenza di colori del mantello giallo, nero e bianco nelle gatte. Pertanto, la metilazione del DNA influisce sulle proprietà delle cellule principalmente impedendo l'espressione genica al loro interno.

Assomigliamo molto ai nostri genitori perché sono loro che ci hanno trasmesso i loro geni. Quindi le informazioni epigenetiche dei nostri genitori verranno trasmesse a noi? La risposta è sì.

Il mezzo per la trasmissione delle informazioni genetiche sono le cellule germinali. I nostri individui si sviluppano a partire dall'ovulo fecondato ottenuto dopo la fecondazione dello spermatozoo e della cellula uovo. I genitori trasmettono le informazioni genetiche alla prole rispettivamente attraverso gli spermatozoi e gli ovuli. Dopo la fecondazione, sebbene le modifiche epigenetiche sui cromosomi dei genitori subiranno una drastica cancellazione o ripristino per ottenere il normale sviluppo dell'embrione, alcune informazioni epigenetiche verranno ereditate dai genitori e mantenute.

Un esempio classico è l'imprinting genetico. Noi esseri umani siamo organismi diploidi, il che significa che possediamo due copie di ogni gene, una dal padre e una dalla madre. In una classe di geni chiamati geni imprinted, alcuni geni provengono dal padre e vengono espressi mentre il gene della madre è silenziato, mentre altri geni provengono dalla madre e vengono espressi mentre il gene del padre è silenziato. Questo fenomeno è chiamato imprinting genetico. È stato dimostrato che l'imprinting genetico è associato alla metilazione del DNA. Quando il DNA che regola l'espressione di un gene impresso viene metilato in un genitore, il gene di quel genitore viene silenziato. Nell'ovulo fecondato, le informazioni sulla metilazione del DNA legate all'imprinting genetico dei genitori vengono ereditate e mantenute. Inoltre, nei pesci zebra, gli embrioni della prole ereditano completamente il modello di metilazione del DNA dal padre.

Ora possiamo rispondere a queste domande.

Man mano che la nostra comprensione dei meccanismi epigenetici si approfondisce, le risposte a molte domande diventano più chiare. Ad esempio, le differenze tra gemelli, la natura genetica dell'invecchiamento e l'impatto dell'ambiente sui geni.

I gemelli omozigoti hanno le stesse informazioni sul DNA, ma sono molto diversi tra loro. I ricercatori hanno scoperto che i livelli di varie modifiche chimiche sui cromosomi erano molto simili tra gemelli omozigoti all'età di 3 anni, ma le differenze diventavano significativamente più grandi all'età di 50 anni. Questo risultato dimostra inoltre che, anche quando i geni sono uguali o simili, l'ambiente di vita acquisito o le abitudini di vita modificano notevolmente lo stato epigenetico nelle cellule, influenzando il modello di espressione genica e, di conseguenza, lo stato di salute dell'organismo.

Durante il processo di invecchiamento, anche gli stati epigenetici subiscono cambiamenti significativi. Rispetto alle cellule giovani, l'espressione degli istoni, la metilazione del DNA, i livelli di modifica degli istoni, in particolare i livelli di modifica inibitoria degli istoni nelle cellule vecchie, sono significativamente diminuiti, mentre i livelli di alcune modifiche attivanti degli istoni sono significativamente aumentati, con conseguente espressione genica disordinata nelle cellule vecchie e attivazione genica anomala.

I topi maschi alimentati con una dieta ricca di grassi a lungo termine mostreranno sintomi come aumento di peso e obesità, accompagnati da manifestazioni legate al diabete, come intolleranza al glucosio e resistenza all'insulina. Anche lo stato epigenetico degli spermatozoi è cambiato: il livello complessivo di metilazione del DNA negli spermatozoi è risultato significativamente ridotto e si è verificata una metilazione del DNA di alcuni geni correlati ad anomalie dello sviluppo embrionale. Se topi maschi alimentati con una dieta ricca di grassi vengono accoppiati con topi femmine alimentati con una dieta normale, la prole non mostrerà sintomi di obesità, ma mostrerà una secrezione anomala di insulina e intolleranza al glucosio nel test di tolleranza al glucosio.

Perché le femmine dei topi maschi alimentati con una dieta ricca di grassi mostrano intolleranza al glucosio? Un possibile meccanismo sottostante è che la metilazione del DNA del gene Il13ra2 nelle isole pancreatiche dei topi femmina diminuisce, portando a un aumento significativo dell'espressione del gene Il13ra2 e, in ultima analisi, causando anomalie nelle cellule β nelle isole pancreatiche. Da ciò si evince che le abitudini alimentari quotidiane non solo modificano il nostro stato epigenetico, ma possono anche influenzare la salute delle generazioni future attraverso l'epigenetica.

Inoltre, gravi problemi di sonno potrebbero influenzare la nostra epigenetica? La tecnologia moderna ha portato molte comodità nelle nostre vite. Tuttavia, a causa della pressione del lavoro, dello stress mentale e di alcune cattive abitudini, come guardare il cellulare e giocare prima di andare a letto, più di 300 milioni di persone nel mio Paese soffrono di disturbi del sonno. Gli studi condotti sui topi e sugli esseri umani forniscono alcuni indizi.

Nei topi privati ​​del sonno, i livelli di espressione delle DNA metiltransferasi Dnmt3a1 e Dnmt3a2, coinvolte nell'avvio della metilazione del DNA, sono aumentati in modo significativo, il che suggerisce che la perdita di sonno può causare un aumento della metilazione del DNA. Uno studio sui gemelli ha rivelato che gemelli con abitudini di sonno e orari diversi presentavano modelli di metilazione del DNA diversi. Tra i gemelli, i livelli di metilazione del DNA di circa 50 geni risultavano alterati nei soggetti con un sonno più breve rispetto a quelli con un sonno più lungo. Dopo una notte insonne, i livelli di metilazione del DNA di alcuni geni correlati al ritmo circadiano e al metabolismo aumenteranno. I disturbi del sonno non solo influenzano la metilazione del DNA, ma portano anche a modifiche anomale degli istoni, tra cui l'acetilazione degli istoni.

In generale, l'epigenetica può regolare le caratteristiche biologiche delle cellule e degli individui regolando lo stato di espressione dei geni senza modificare le informazioni sulla sequenza del DNA. È influenzato dall'ambiente in cui viviamo e perfino dalle abitudini di vita dei nostri genitori, così come dalle loro abitudini lavorative, di riposo e alimentari. Modifica lo stato epigenetico delle cellule umane, influenza la normale espressione dei geni ed è direttamente correlato alla nostra salute fisica.

Infine, rispondiamo ad alcune domande sull’epigenetica.

Q1

Lamarck disse: "Il collo della giraffa divenne più lungo perché aveva bisogno di allungarlo frequentemente per mangiare le foglie degli alberi alti". Ha qualcosa a che fare con l'epigenetica?

In una certa misura, la teoria di Lamarck è legata all'ereditarietà epigenetica, la quale sottolinea che i fattori ambientali possono influenzare le caratteristiche degli organismi e possono essere trasmessi alla prole. Ma la scoperta dell'epigenetica non dimostra che la teoria di Lamarck sia corretta.

Q2

Quali sono attualmente i temi più attuali della ricerca epigenetica?

1. Come vengono ereditate le informazioni epigenetiche attraverso le generazioni?

2. Qual è il meccanismo epigenetico attraverso il quale un ovulo fecondato si sviluppa in un individuo?

3. Quali sono le nuove modifiche epigenetiche? Quali proteine ​​importanti mediano l'instaurazione e l'eliminazione di queste modifiche epigenetiche?

T3° trimestre

Quali problemi possono essere risolti studiando l'epigenetica?

1. Migliorare l'efficienza della clonazione delle cellule somatiche e promuovere lo sviluppo della tecnologia delle cellule staminali.

2. Spiegare il meccanismo di insorgenza delle malattie dal punto di vista del meccanismo epigenetico e supportare lo sviluppo di farmaci correlati.

3. Realizzare la differenziazione mirata delle cellule staminali e ottenere tipi specifici di cellule.