[Fat Bear Science] Mia zia ha un tumore. Mi verrà trasmesso? Conoscenze genetiche da non perdere

Ansioso...zZ

Che diavolo stai facendo?

Cosa dovrei fare? A mia zia è stato diagnosticato un tumore alle ovaie quando aveva meno di 40 anni. Verrò infettato dalla malattia?

Tua zia è la sorella di tuo padre, non di tua madre, quindi non te lo trasmetterà. Inoltre, solo tua zia l'ha ereditato, quindi non è sicuramente ereditario. Molti membri della famiglia che hanno ereditato la malattia hanno sviluppato tumori.

Se un parente ha un tumore, lo erediterò? I malati di cancro trasmetteranno il cancro ai propri figli? Spesso ci imbattiamo in domande simili: i tumori sono ereditari?

In questo numero, Fat Bear invita Yi Lin, vicedirettore del Laboratorio di oncologia dell'Ospedale oncologico di Chongqing, a parlare di genetica.

Yi Lin, donna, capo tecnico. Vicedirettore del Laboratorio di oncologia, Ospedale oncologico di Chongqing. Attualmente è membro permanente del Comitato per la medicina di precisione e la diagnosi molecolare dell'Associazione di medicina tradizionale cinese e occidentale integrata di Chongqing, direttore della Società di biochimica e biologia molecolare di Chongqing e membro del Gruppo per la medicina di precisione e la diagnosi molecolare del Comitato di oncologia dell'Associazione medica di Chongqing.

Il regista Yi Lin ha detto che la risposta è sì. Numerosi studi hanno dimostrato che i fattori genetici svolgono un ruolo molto importante nell'insorgenza e nello sviluppo dei tumori. I tumori sono malattie genetiche multigeniche che spesso si manifestano in ambito familiare. In parole povere, l'insorgenza e lo sviluppo dei tumori sono più o meno legati a fattori genetici, tra i quali i fattori genetici svolgono un ruolo dominante nell'insorgenza di alcuni tumori. Vale a dire che alcuni tumori sono ereditari.

Per fare un esempio emblematico, la famosa attrice di Hollywood Angelina Jolie si è sottoposta a una doppia mastectomia preventiva. Il motivo è che i test genetici hanno rivelato che ha ereditato dalla madre un gene mutato, il BRCA1, che predispone al cancro, e che le sue probabilità di sviluppare un cancro al seno arrivano fino all'87%. Per questo motivo ha scelto una resezione preventiva. Nonostante all'epoca ci fosse grande scalpore nell'opinione pubblica, lei portò all'attenzione del pubblico la relazione tra cancro e predisposizione genetica, e attirò ulteriormente l'attenzione delle persone sulla predisposizione genetica al cancro.

Attualmente, i tumori solidi più comuni e ben studiati includono il cancro ereditario al seno, il cancro ovarico, il cancro colorettale ereditario non poliposico (sindrome di Lynch), ecc. La comparsa di questo tipo di tumore maligno è spesso strettamente correlata alla mutazione genetica. Se la mutazione patogena che causa il tumore si verifica a livello delle cellule germinali, i figli della famiglia che acquisiscono la mutazione avranno un rischio maggiore di sviluppare tumori rispetto alla popolazione normale.

Cancro al seno ereditario cancro ovarico

Nel tumore ereditario al seno e alle ovaie, la mutazione del gene BRCA1/BRCA2 ha maggiori probabilità di causare la malattia. Circa il 40-50% dei tumori mammari ereditari è causato dalla mutazione del gene BRCA1/BRCA2. La letteratura riporta che per le persone portatrici di mutazioni del gene BRCA1, il rischio di sviluppare cancro al seno e cancro alle ovaie è rispettivamente del 50%-85% e del 15%-45%, mentre per le persone portatrici di mutazioni del gene BRCA2, il rischio di sviluppare cancro al seno e cancro alle ovaie è rispettivamente del 50%-85% e del 10%-20%. Ma non tutti i portatori della mutazione svilupperanno il cancro, ma coloro che sono portatori di questa mutazione hanno un'elevata predisposizione al cancro. Oltre a BRCA1 e BRCA2, è stato dimostrato che anche le mutazioni in TP53, PTEN, STK11/LKB1, CDH1, CHEK2, ATM, MLH1, MSH2, ecc. sono associate al cancro ereditario al seno e/o alle ovaie.

Gestione del rischio per i portatori di mutazione BRCA1/2:

Cancro colorettale ereditario

La sindrome di Lynch è la sindrome ereditaria del cancro colorettale più comune nella pratica clinica e rappresenta il 2%-4% di tutti i tumori colorettali. La sindrome di Lynch è causata da mutazioni nei geni responsabili della riparazione degli errori di appaiamento del DNA (MMR) nella linea germinale, tra cui MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2. I portatori di mutazioni germinali in questi geni sono predisposti a diversi tumori, come il cancro del colon-retto, dell'endometrio, delle ovaie, dello stomaco, dell'intestino tenue, del sistema epatobiliare, delle vie urinarie superiori, del cervello, della pelle, ecc. I pazienti con sindrome di Lynch sono predisposti a sviluppare tumori primari multipli nel corso della loro vita: il 54-61% dei pazienti sviluppa un secondo tumore primario e il 15-23% dei pazienti sviluppa tre o più tumori primari.

Il cancro del colon-retto è generalmente considerato il tumore primario della sindrome di Lynch e il rischio è più elevato negli uomini che nelle donne. Negli uomini, se i pazienti affetti dalla sindrome di Lynch non vengono sottoposti a colectomia subtotale o totale quando viene scoperto il primo tumore del colon-retto, il rischio di sviluppare un altro tumore del colon-retto primario entro 10 anni è di circa il 25-30%. Pertanto, la diagnosi precoce della sindrome di Lynch svolge un importante ruolo guida nel trattamento dei pazienti affetti da tumore del colon-retto. Tuttavia, nelle donne, l'incidenza del cancro dell'endometrio nelle famiglie affette dalla sindrome di Lynch è maggiore o uguale a quella del cancro del colon-retto. Tra questi casi femminili, il 50% delle pazienti presenta come prima neoplasia maligna il cancro dell'endometrio o delle ovaie.

Nel cancro dell'endometrio associato alla sindrome di Lynch, i geni di riparazione dei mismatch sono i principali geni di suscettibilità altamente penetranti, con MSH2 che rappresenta il 50-60%, MLH1 il 24-40% e MSH6 il 10-13%. Le donne con mutazioni germinali nei geni hMLH1 e hMSH2 hanno un rischio di sviluppare un cancro dell'endometrio nel corso della vita del 40-60% e un rischio di sviluppare un cancro ovarico nel corso della vita del 9-12%. Uno studio che ha valutato le donne portatrici della mutazione genetica hMSH6 ha dimostrato che l'incidenza cumulativa del cancro dell'endometrio era del 71% quando le donne raggiungevano i 70 anni di età.

Gestione del rischio clinico della sindrome di Lynch:

Quando si esegue lo screening per questi tumori ereditari, si consiglia ai pazienti di consultare un centro di consulenza genetica professionale. Per le donne che ereditano una mutazione genetica, il modo principale per ridurre l'impatto della malattia è la diagnosi precoce. Inoltre, una dieta ragionevole, un esercizio fisico moderato, smettere di fumare e di bere, mantenere l'equilibrio psicologico e mantenere buone abitudini di vita sono fattori importanti per ridurre l'incidenza dei tumori.

Ecco le cose che devi sapere...

D1: Se diversi miei parenti hanno il cancro, significa che è ereditario?

Innanzitutto, è opportuno chiarire che i "parenti" a cui ci riferiamo quando eseguiamo un'analisi genetica sono "parenti di sangue", ovvero persone legate tra loro da un legame di sangue. Ad esempio, tu, tua zia e tuo cugino siete parenti di sangue, ma non tuo zio e tuo cugino acquisito. Quindi se diversi parenti consanguinei hanno il cancro, significa che è ereditario? Dobbiamo analizzare ogni caso singolarmente.

Ad esempio, nella famiglia sottostante, due delle quattro sorelle della madre di A avevano un tumore al seno e una alle ovaie; la diagnosi è stata fatta in età relativamente giovane, il che corrisponde alle caratteristiche della sindrome ereditaria del tumore al seno/ovaio (HBOC). Con l'assistenza di un consulente, è stato eseguito il test genetico BRCA1/2. Il referto del test ha dimostrato che tutte e tre le sorelle presentavano una mutazione patogena nel gene BRCA1, confermando che soffrivano della sindrome ereditaria del cancro al seno/cancro alle ovaie.

Ad esempio, in questa famiglia, il padre, il nonno e un cugino di B soffrivano tutti di cancro ai polmoni; il padre e il cugino si ammalarono più di 20 anni prima del nonno. Dopo un attento interrogatorio e una comunicazione ravvicinata, abbiamo appreso che il nonno di B. non era un fumatore, ma dopo la pensione aveva preso l'abitudine di sedersi ogni giorno in una sala da tè ed era stato esposto al fumo passivo per molto tempo; suo padre non fumava, ma a causa del suo lavoro era esposto per lungo tempo ai gas di scarico e alla polvere delle auto; non era chiaro se il cugino fosse un fumatore, ma da molto tempo si dedicava a lavori di decorazione e pittura.

Da un lato, l'attuale consenso generale è che i fattori patogeni ambientali siano la causa principale del cancro al polmone; d'altro canto, dalle informazioni che abbiamo appreso, il padre, il nonno e il cugino di B sono stati tutti esposti a fattori ambientali avversi (fumo passivo, gas di scarico, polvere, ecc.) per lungo tempo. Il nonno ha iniziato dopo la pensione, mentre il padre e il cugino sono rimasti esposti a lungo al lavoro, il che è coerente con il fatto che il padre e il cugino si sono ammalati prima del nonno. Infine, riteniamo che la causa principale del cancro ai polmoni nei tre membri della famiglia di B siano fattori ambientali avversi.

D2: I “tumori femminili” come il cancro ovarico, il cancro al seno e il cancro all’endometrio possono essere ereditati solo dalla madre?

Cominciamo col capire i cromosomi, il DNA e i geni.

I cromosomi sono sostanze presenti nel nucleo cellulare che trasportano le informazioni genetiche. Al microscopio appaiono cilindrici o a forma di bastoncino e sono composti principalmente da DNA e proteine. Si macchiano facilmente con coloranti basici, da cui il nome. Nelle cellule somatiche umane ci sono 46 cromosomi, ovvero 23 coppie.

DNA è l'abbreviazione di acido desossiribonucleico, un tipo di macromolecola biologica che trasporta informazioni genetiche. È formato dall'unione di quattro desossiribonucleotidi e solitamente ha una struttura a doppia elica.

Un gene è il più piccolo frammento di DNA che ha una determinata funzione biologica (ad esempio la codifica di una proteina).

Da dove provengono quindi le 23 coppie di cromosomi presenti nel corpo umano? Durante la formazione degli spermatozoi e degli ovuli, il padre e la madre ridurranno della metà il numero dei cromosomi, ovvero negli spermatozoi e negli ovuli ci saranno solo 23 cromosomi. Quando si combinano, formano 23 coppie complete di cromosomi. Quindi, in circostanze normali, ogni coppia di cromosomi nel corpo umano proviene da un padre e da una madre. A questo punto, tutti dovrebbero capire che anche per alcuni "tumori femminili" le mutazioni patogene possono essere ereditate dal padre.

Inoltre, questi "tumori femminili" non colpiscono solo le donne. Ad esempio, la sindrome ereditaria del cancro al seno/ovaio (HBOC) di cui abbiamo parlato prima. Sebbene gli uomini non abbiano ovaie e non sviluppino il cancro ovarico, gli uomini portatori di mutazioni patogene BRCA1/2 hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro al seno (sì, anche se il rischio è inferiore a quello delle donne, anche gli uomini possono sviluppare il cancro al seno!), il cancro alla prostata, il cancro al pancreas e altri tumori rispetto alla popolazione maschile generale.

D3: Se solo un parente ha il tumore, significa che non è sicuramente ereditario?

Avere più consanguinei affetti da tumori è una delle manifestazioni più importanti dei tumori ereditari e uno degli indicatori di riferimento più importanti per la valutazione, ma non è uno standard assoluto.

In primo luogo, oltre al fatto che più consanguinei soffrono della malattia, i tumori ereditari presentano anche altre manifestazioni, come l'età di esordio precoce e la presenza di più tumori primari in una stessa persona. In secondo luogo, per vari motivi, oggi le persone hanno generalmente meno parenti, per cui a volte non si verifica la situazione in cui "molti parenti hanno tumori". In terzo luogo, oltre a essere acquisite dai genitori, le mutazioni patogene possono anche verificarsi ex novo nell'individuo (sì, avete letto bene, ex novo).

Pertanto, anche se solo uno dei tuoi parenti ha un tumore, non prenderla alla leggera.

D4: Perché a volte spendiamo soldi e tempo per i test genetici sulla suscettibilità ai tumori ma non otteniamo i risultati desiderati?

Innanzitutto dobbiamo comprendere l'importanza del test genetico sulla suscettibilità ai tumori. I test genetici sulla suscettibilità ai tumori sono di grande importanza nella diagnosi clinica e nel trattamento dei tumori ereditari. Può aiutarci a determinare il rischio genetico di un individuo di sviluppare un certo tumore, aiutandoci così a diagnosticare i tumori ereditari e ad attuare misure di prevenzione e trattamento personalizzate. Allo stesso tempo, dobbiamo essere consapevoli che i test genetici stessi presentano inevitabili limiti.

Uno dei limiti è la nostra conoscenza dei geni che predispongono ai tumori. Nonostante la medicina si stia sviluppando rapidamente, non abbiamo ancora identificato tutti i geni correlati ai tumori ereditari, quindi gli attuali test genetici non possono coprire tutti i geni che predispongono ai tumori.

Il secondo è il limite della tecnologia stessa. Le diverse tecnologie di rilevamento attualmente utilizzate nel campo dei test genetici presentano vantaggi e limiti. Ad esempio, la tecnologia PCR riesce a rilevare solo siti noti, mentre la tecnologia di sequenziamento ha difficoltà a rilevare grandi riarrangiamenti di frammenti.

Il terzo è il limite dell'interpretazione dei risultati. Da un lato, non è ancora chiaro se determinati cambiamenti nel DNA causino effetti biologici e quanto siano grandi tali effetti. D'altro canto, a causa delle diverse capacità bioinformatiche e dell'influenza di fattori soggettivi quali l'esperienza e le inclinazioni personali, diversi interpreti potrebbero dare interpretazioni diverse dei dati grezzi ottenuti dal test sulla base delle prove esistenti.

Sulla base dei fattori sopra menzionati, la situazione in cui si "spendono soldi e tempo per i test genetici di suscettibilità ai tumori senza ottenere i risultati desiderati" non può essere completamente evitata al momento, e non si tratta di un caso di "imbroglio". In base agli effetti biologici prodotti e al livello di prove disponibili, le modifiche del DNA rilevate vengono generalmente suddivise in cinque categorie: mutazioni patogene, sospette mutazioni patogene, mutazioni di significato sconosciuto, sospette mutazioni non patogene e mutazioni non patogene.

"Mutazione di significato sconosciuto" è una conclusione seria a cui sono giunti i bioinformatici dopo aver analizzato attentamente la modifica del DNA e aver esaminato una grande quantità di informazioni. Ciò significa che al momento è impossibile stabilire se l'effetto biologico prodotto dalla modifica del DNA sia patogeno o non patogeno, e non vi sono sufficienti prove in letteratura per dimostrare se lo sia o meno. Con lo sviluppo della medicina o l'emergere di nuove prove, potrebbe anche essere riclassificato in altre categorie. Quando si verifica una "mutazione di importanza sconosciuta", non pensarci troppo. Il consulente analizzerà la situazione specifica e fornirà consigli sulla gestione della salute.

Testo/Immagine Fat Bear/Recensore online/Yi Lin

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