Il miracolo del “paziente di Berlino” è ricomparso. L'umanità ha sconfitto l'AIDS?

Il 10 marzo 2020 è stato pubblicato uno studio sulla famosa rivista medica The Lancet? Un articolo sulla rivista HIV ha annunciato che un portatore di HIV è rimasto in buona salute per 30 mesi dopo aver smesso di curarsi, diventando la seconda persona al mondo a essere guarita dall'AIDS. È noto anche come il "paziente di Londra".

Adam Castillejo, il "Paziente di Londra", Fonte immagine: Andrew Testa per il New York Times

“Una volta infettati, devi prendere medicine per tutta la vita”, perché l’HIV è così difficile da sradicare?

L'AIDS è probabilmente il più grande incubo per la salute pubblica umana del XX secolo. Da quando i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno segnalato il primo caso di infezione da HIV al mondo nel 1981, quasi 40 milioni di persone sono morte a causa di questa malattia.

Rispetto alle vie di trasmissione tramite goccioline, contatto e persino aerosol del coronavirus e del virus dell'influenza, l'HIV, che può essere trasmesso solo attraverso il sangue, il contatto da madre a figlio e tramite rapporti sessuali, non sembra essere in grado di causare problemi. Tuttavia, la situazione attuale è che la comunità medica combatte questo subdolo virus da quasi 40 anni e non è riuscita a ottenere grandi risultati: i metodi medici esistenti possono solo utilizzare farmaci per sopprimere a un livello basso il virus nelle persone infette da HIV, mantenendo i portatori sani e non infettivi.

Attualmente nel mondo ci sono ancora circa 40 milioni di portatori di HIV. Anche se la loro aspettativa di vita non è diversa da quella delle persone normali sottoposte a terapia farmacologica, attualmente non esiste un modo per eliminare completamente il virus dell'HIV dall'organismo del paziente, il che significa che una cura in senso medico è ancora lontana.

Perché l'AIDS è difficile da curare? Dobbiamo prima capire come l'HIV attacca il corpo umano.

Ogni virus che voglia entrare in una cellula e svolgere attività distruttive deve disporre di proteine ​​in grado di legarsi alle molecole della superficie cellulare. In senso figurato, solo tenendo in mano la "chiave" che può aprire la "serratura" sulla superficie della cellula si può entrare nella cellula. Questo spiega anche perché il corpo umano presenta sintomi diversi quando viene infettato da virus diversi. Ad esempio, il virus del raffreddore infetta facilmente le cellule epiteliali respiratorie e causa spesso sintomi respiratori, mentre il virus della rabbia attacca le cellule nervose e provoca danni cerebrali, ecc.

L'HIV infetta le cellule umane attraverso una molecola glicoproteica chiamata CD4. Le molecole CD4 si trovano principalmente sulla superficie delle cellule T helper (Th), che rappresentano una parte molto importante del sistema immunitario umano. Possono promuovere l'attivazione delle cellule T citotossiche e delle cellule B secernendo citochine e altri mezzi e guidare il sistema immunitario nell'eliminazione dei patogeni.

Quando l'HIV infetta per la prima volta il corpo umano, il sistema immunitario è in grado di combatterlo. Tuttavia, la cosa insidiosa dell'HIV è che le cellule Th infettate dal virus vengono eliminate dalle cellule T citotossiche, il che a sua volta indebolisce la risposta immunitaria. Questo circolo vizioso non solo rende il sistema immunitario incapace di eliminare l'HIV, ma lo rende anche incapace di resistere all'invasione di altri agenti patogeni. Alla fine, il sistema immunitario della persona infetta sarà completamente distrutto e la maggior parte dei malati di AIDS morirà a causa di complicazioni causate da altre infezioni.

Struttura molecolare CD4 sulla superficie delle cellule Th, fonte: pubblico dominio

Oltre all'aspetto insidioso di attaccare il sistema immunitario umano, l'HIV, in quanto virus a RNA, può anche convertire il proprio materiale genetico in DNA e inserirlo nel genoma umano. Quando gli esseri umani usano farmaci per inibire la sintesi del virus, l'HIV si nasconde nel genoma della cellula sotto un nome camuffato. Una volta sospesi i farmaci, l'HIV riprenderà vita e risintetizzerà le particelle virali per continuare a infettare le cellule sane. Ecco perché, nonostante abbiamo sviluppato farmaci per inibire l’HIV, la regola resta sempre la stessa: “una volta infettati, bisogna prendere le medicine per tutta la vita”.

Chi è stata la prima persona a guarire dall'AIDS?

L'AIDS infetta gli esseri umani da quasi 40 anni e solo un paziente è stato completamente guarito. Lui è il miracoloso "paziente di Berlino".

Come venne curato il primo caso di AIDS?

La ricerca sulla cura dell'AIDS è stata difficile, ma una svolta è avvenuta quando i ricercatori hanno scoperto che l'HIV non ha bisogno solo del CD4 per infettare le cellule, ma anche di un'altra molecola sulla superficie cellulare come coadiuvante, il più delle volte è il CCR5 e, più raramente, del CXCR4 o di altre molecole. In altre parole, se l'HIV vuole invadere il sistema immunitario, deve legarsi contemporaneamente sia al CD4 sia al CCR5 sulla superficie delle cellule immunitarie. Non esiste un sistema immunitario senza molecole CD4, ma il CCR5 non è essenziale per il corpo umano. Alcune persone portatrici di mutazioni CCR5 (non ci sono molecole CCR5 sulla superficie delle cellule immunitarie) possono comunque vivere normalmente. Infatti, gli omozigoti portatori di due geni mutanti CCR5 sono innatamente immuni all'AIDS (causato dall'HIV R5), ma solo l'1% delle persone di origine nordeuropea è omozigote per il gene mutante CCR5. Inoltre, circa il 10% delle persone di origine europea è portatore del gene mutante CCR5 (eterozigote). Queste persone non sono completamente immuni all'HIV R5, ma sono relativamente meno suscettibili.

Il processo del virus HIV-1 che entra nelle cellule immunitarie attraverso CD4 e CCR5, fonte: pubblico dominio

I ricercatori ipotizzano che se il sistema immunitario venisse modificato in una versione priva di CCR5, il virus HIV potrebbe perdere il "bersaglio" su cui fa affidamento, raggiungendo così l'obiettivo della rigenerazione immunitaria ed eliminando il virus HIV. Tuttavia, questa trasformazione può essere attualmente ottenuta solo tramite trapianto di midollo osseo, una procedura estremamente rischiosa e di cui non si sa se sia realmente efficace. Per i motivi sopra esposti, la ricerca in questo ambito non ha avuto un impatto diffuso fino all'emergere del paziente berlinese Timothy Brown.

Timothy Brown ha contratto l'HIV già nel 1995 e da allora assume farmaci per curarsi. Tuttavia, nel 2006 gli fu diagnosticata una leucemia mieloide acuta e la sua vita era in pericolo. L'ematologo Giro Huth è il medico di Timothy Brown specializzato nella leucemia, ma non è un esperto di AIDS. A quel tempo, l'unico modo per salvare la vita di Brown era eseguire un trapianto di midollo osseo il prima possibile. Mentre si preparava all'operazione, il dottor Huth ebbe un'idea improvvisa. Se si riuscisse a trovare un donatore di midollo osseo portatore del gene mutato CCR5, si potrebbe sperare di trasformare il sistema immunitario del paziente durante il trapianto di midollo osseo, verificando così l'efficacia di questa terapia. Dopo una difficile ricerca, la 61a persona tra gli 80 donatori il cui midollo osseo era stato correttamente compatibile è risultata essere portatrice di una mutazione omozigote del gene CCR5.

Paziente di Berlino - Timothy Brown, fonte: Tumblr

Dopo che le cellule staminali emopoietiche portatrici del CCR5 mutato furono trapiantate nel paziente berlinese, accadde un miracolo. Proprio come si aspettava il Dott. Huth, le cellule staminali emopoietiche del midollo osseo del donatore si sono sviluppate con successo in un sistema immunitario immune all'HIV, eliminando il virus HIV e rendendo dormienti per sempre i geni dell'HIV integrati nelle cellule del paziente berlinese.

Il "paziente di Londra" è stato curato con lo stesso metodo del paziente di Berlino

Con la prima cura, i medici erano fiduciosi che avrebbero ripetuto il miracolo, ma per varie ragioni ciò non si verificò mai più. Ne discuteremo i motivi nell'ultima sezione di questo articolo. Solo a marzo di quest'anno, quando il paziente londinese era entrato nel trentesimo mese dopo aver sospeso la terapia farmacologica e non si era verificata alcuna recrudescenza del virus HIV vivo nel suo corpo, i medici hanno potuto finalmente annunciare che era diventato il secondo paziente a essere guarito dall'AIDS.

Al paziente londinese Adam Castillejo è stato diagnosticato l'HIV nel 2003, quando aveva 23 anni. Fino al 2011, anno in cui gli è stato diagnosticato un linfoma allo stadio 4, le cure farmacologiche non lo hanno reso diverso da una persona sana. Per curare il suo linfoma, aveva bisogno di un trapianto di midollo osseo e fortunatamente ha trovato un donatore con una mutazione omozigote CCR5. Nell'ottobre 2017, 16 mesi dopo aver ricevuto il trapianto di midollo osseo, ha interrotto volontariamente la terapia farmacologica contro l'HIV. Nel marzo 2019, 17 mesi dopo aver sospeso la terapia farmacologica, i suoi medici hanno annunciato che la sua infezione da HIV poteva essere guarita. Poi, nel marzo di quest'anno, 30 mesi dopo aver smesso di assumere i farmaci e senza alcuna traccia del virus HIV vivo rilevabile nel suo corpo, Castillejo ha deciso di rivelare la sua identità e di diventare un "messaggero di speranza" per altri malati di AIDS.

Tuttavia, una volta guariti, non tutte le tracce dell'HIV vengono cancellate. Come nel paziente di Berlino, alcune cellule del paziente di Londra contenevano ancora frammenti del gene dell'HIV nascosti nel nucleo cellulare, ma questi geni dormienti erano come fossili e non potevano più causare problemi. Il 99% delle cellule immunitarie presenti nel corpo del paziente londinese proveniva da un donatore di midollo osseo con la mutazione CCR5, il che indica che il trapianto di midollo osseo ha avuto molto successo e che il nuovo sistema immunitario è anche una potente garanzia per prevenire la recidiva dell'HIV.

Proteina recettore CCR5 sulla membrana cellulare, autore: Thomas Splettstoesser

Ci sono stati due casi di guarigione. Questo trattamento può essere applicato su larga scala?

Nonostante i due casi di successo, la cura dell'AIDS attraverso il trapianto di midollo osseo è ancora una terapia sperimentale, non ancora testata su larga scala.

Il trapianto di midollo osseo è di per sé un'operazione molto pericolosa. I soggetti sottoposti al test potrebbero non sopravvivere a causa di cancro, infezioni o altre cause. Al giorno d'oggi, l'assunzione di farmaci può sopprimere il virus HIV e mantenere una vita normale alle persone infette; correre rischi nel trapianto di midollo osseo non è in linea con il principio di massimizzazione degli interessi dei pazienti. Pertanto, i soggetti del test possono essere solo pazienti infetti da HIV e affetti da cancro terminale al sistema ematico, come il paziente di Berlino e quello di Londra.

Inoltre, poiché le mutazioni naturali del CCR5 sono estremamente rare nella popolazione, è molto difficile per i soggetti del test sopra menzionati trovare una donazione di midollo osseo mutante CCR5 adatta, il che limita notevolmente l'applicazione di questa terapia sperimentale.

Allora perché le cellule staminali emopoietiche non possono essere modificate geneticamente per acquisire la mutazione CCR5?

Sebbene la tecnologia di editing genetico sia ormai piuttosto matura e sia comparsa anche in alcuni piani di trattamento dei tumori del sangue, come il CAR-T, le cellule staminali emopoietiche sono quasi impossibili da coltivare e far proliferare in vitro. Possono facilmente perdere le loro caratteristiche di cellule staminali e differenziarsi in altri tipi di cellule, perdendo così il loro valore per il trapianto. Per questo motivo, l'editing genetico delle cellule staminali emopoietiche è ancora molto difficile e l'utilizzo dell'editing genetico per creare mutazioni CCR5 per curare l'AIDS è attualmente difficile da realizzare.

Illustrazione artistica di modifica genetica, fonte: Freepik.com

Tuttavia, la scienza e la tecnologia stanno avanzando a un ritmo rapido e alcune delle ricerche più recenti ci hanno dato la speranza di superare le difficoltà. Sebbene ci sia ancora molta strada da fare tra la scoperta teorica e l'applicazione clinica, credo che nel prossimo futuro l'incubo dell'AIDS diventerà storia.

Riferimenti

https://mp.weixin.qq.com/s/KngdehInM8WzGVKVG7ZXxg

https://www.nytimes.com/2020/03/09/health/london-patient-hiv-castillejo-takeaways.html

"Controllo a lungo termine dell'HIV mediante trapianto di cellule staminali CCR5 Delta32/Delta32". Il New England Journal of Medicine. Italiano: 360 (7): 692–98.