Da "libro di testo" a "segreto esclusivo": quanto è difficile sviluppare vaccini contro i tumori?

Autore: Ye Tong (Istituto di ingegneria di processo, Accademia cinese delle scienze)

L'articolo proviene dall'account ufficiale dell'Accademia delle Scienze (ID: kexuedayuan)

——

Per proteggere la salute umana, ricercatori e operatori sanitari, come gli insegnanti, utilizzano spesso vari "materiali didattici", come i vaccini, per ampliare le conoscenze del sistema immunitario e consentirgli di affrontare con serenità le varie sfide poste dai "cattivi".

In generale, i vaccini utilizzati come "materiale didattico" possono essere suddivisi in due categorie: vaccini preventivi e vaccini terapeutici. Il primo utilizza principalmente antigeni patogeni per indurre l'immunità umorale, come il vaccino contro l'epatite B e il nuovo vaccino contro la corona, che vengono utilizzati principalmente su persone sane; Quest'ultimo utilizza principalmente antigeni per indurre l'immunità cellulare, come i vaccini tumorali, adatti ai pazienti oncologici.

Se l'uso di vaccini preventivi ha lo scopo di "insegnare" al sistema immunitario a riconoscere la "comparsa" di elementi nocivi e quindi lanciare missili anticorpali per intercettare i cattivi, allora i vaccini terapeutici servono più a insegnare al sistema immunitario a riconoscere i cattivi e quindi a prendere l'iniziativa di attaccare attraverso operazioni di decapitazione per raggiungere lo scopo di uccidere.

Quindi, come tipico rappresentante dei vaccini terapeutici, come funzionano i vaccini tumorali? In che modo i nuovi risultati dell’Istituto di ingegneria dei processi dell’Accademia cinese delle scienze sfrutteranno al meglio i vantaggi in termini di “risorsa didattica” dei vaccini tumorali?

(Fonte immagine: pixabay)

Un libro di testo generale per il sistema immunitario

Prima di spiegare ulteriormente se i vaccini antitumorali sono efficaci, dobbiamo capire come si formano le cellule tumorali.

In normali condizioni fisiologiche, la crescita e la proliferazione cellulare sono rigorosamente gestite e controllate. Tuttavia, "c'è sempre una scappatoia" ed è inevitabile che si verifichino alcuni "piccoli errori". Nella maggior parte dei casi questi piccoli errori vengono individuati e corretti. Dei pochi errori non corretti, una grande percentuale era insignificante. Soltanto gli errori critici che continuano ad accumularsi porteranno alla comparsa di cellule tumorali completamente fuori controllo. La divisione e la proliferazione di queste cellule tumorali non sono controllate dall'organismo e non hanno funzioni biologiche. Possono compromettere il funzionamento delle cellule normali, competendo per il sangue e i nutrienti, e possono addirittura spostarsi ovunque, il che li rende dei veri e propri cattivi.

Il nostro sistema immunitario è forse pigro quando si tratta di cellule tumorali? NO.

Normalmente, le mutazioni che allertano il sistema immunitario vengono rilevate ed eliminate, ma le mutazioni criptiche possono sopravvivere. Dopo che le mutazioni si sono accumulate nel tempo, le cattive abitudini delle cellule tumorali diventano irreversibili, ma le proteine ​​della loro superficie cellulare sono ancora molto simili a quelle delle cellule normali. Ciò gli consente di nascondersi tra le cellule normali e di sfuggire al riconoscimento da parte del sistema immunitario, un processo noto anche come immunoediting tumorale.

Per insegnare al sistema immunitario a identificare con precisione le cellule tumorali, si è iniziato ad analizzare grandi quantità di dati clinici, cercando di individuare "manualmente" le differenze tra le cellule tumorali e quelle normali. Con sforzi incessanti, abbiamo finalmente trovato alcune mutazioni comuni alle cellule tumorali, vale a dire gli antigeni associati al tumore (TAA), come la proteina oncofetale CEA e l'antigene associato al melanoma MAGE, che sono altamente espressi nelle cellule tumorali. Dopo averli incapsulati sotto forma di peptidi o acidi nucleici, è possibile produrre vaccini che guidano il sistema immunitario a riconoscere e uccidere le cellule tumorali.

A differenza dei vaccini preventivi come quello contro l'epatite B e quello contro il nuovo coronavirus, i vaccini tumorali sono vaccini terapeutici che uccidono principalmente i tumori addestrando il sistema immunitario a riconoscere le cellule tumorali e attivando l'immunità cellulare specifica del paziente. Questo vaccino antitumorale basato su TAA descrive le caratteristiche principali della maggior parte dei tumori, in modo simile a un libro di testo ampiamente utilizzato. In linea di principio, può insegnare al sistema immunitario di molti pazienti affetti da tumore a riconoscere gli antigeni associati al tumore e ad eliminare i tumori, distinguendo tra cellule tumorali e cellule normali.

Un libro di testo generale sul sistema immunitario (Fonte immagine: autoprodotto dall'autore)

Personalizzazione privata, consigli esclusivi

Tuttavia, "gli ideali sono pieni, ma la realtà è magra". Ben presto una bacinella d'acqua fredda fu rovesciata sulla testa dei ricercatori scientifici: un gran numero di sperimentazioni cliniche sui vaccini terapeutici contro i tumori a base di TAA si conclusero con un fallimento.

Nel 2010 è stato lanciato all'estero Provenge®, il primo vaccino terapeutico contro il cancro alla prostata. Successivamente, è stato costretto a ritirarlo dal mercato perché la sua efficacia non era commisurata al suo costo elevato e sono diventati evidenti anche i limiti dei vaccini antitumorali TAA. Inoltre, l'TAA è espresso a bassi livelli nelle cellule normali. Grazie alla tolleranza immunitaria centrale (tolleranza agli autoantigeni che si formano durante lo sviluppo delle cellule T e B nel periodo embrionale e dopo la nascita, che è un meccanismo protettivo indispensabile), la risposta immunitaria causata dal vaccino non sarà troppo forte. Allo stesso tempo, i livelli di espressione di TAA nei diversi pazienti affetti da tumore non sono coerenti e anche i loro effetti immunoterapici sono irregolari. Si sta iniziando a comprendere che quanto più le caratteristiche delle cellule tumorali descritte dal vaccino si avvicinano all'espressione effettiva delle molecole caratteristiche del tumore del paziente, tanto migliore sarà l'efficacia del trattamento. "Insegnare agli studenti in base alle loro attitudini" è molto importante.

Grazie al continuo sviluppo della tecnologia di sequenziamento genetico e degli algoritmi informatici, è emerso un vaccino contro il tumore nuovo e più accurato.

Vengono prodotti in questo modo:

Innanzitutto, il tessuto tumorale e quello normale del paziente devono essere confrontati tramite la tecnologia del sequenziamento genetico per tracciare una mappa completa delle mutazioni dell'individuo;

In secondo luogo, gli algoritmi informatici, combinati con le conoscenze immunologiche, prendono in considerazione in modo completo 20-25 fattori quali l'affinità del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC), la stabilità del legame peptide-MHC e il fenotipo dell'antigene leucocitario umano per prevedere i componenti del vaccino che possono indurre il miglior effetto immunitario;

Infine, la produzione e il confezionamento del vaccino vengono eseguiti nell'officina pulita.

Questo tipo di vaccino, personalizzato per ogni individuo e in cui l'antigene viene espresso solo nelle cellule tumorali, è anche chiamato vaccino neoantigenico tumorale.

Rispetto ai libri di testo generali, ampiamente applicabili alla popolazione e dal formato unificato, il vaccino neoantigenico tumorale è una "ricetta segreta esclusiva" pensata su misura per i pazienti oncologici. Sulla base di una conoscenza approfondita delle cellule tumorali, vengono preparati vaccini che prendono di mira diversi antigeni o addirittura una dozzina di antigeni. In questo modo, anche se i componenti del vaccino sono diversi per ogni persona, saranno sicuramente i più adatti a quella persona.

Ricetta segreta esclusiva su misura per il sistema immunitario (Fonte immagine: autoprodotta dall'autore)

Una buona lezione per il sistema immunitario

Ora che conosciamo l'esclusiva ricetta segreta, come possiamo trasferire al meglio questa "abilità magica" al sistema immunitario? Affidalo al sistema immunitario e lascialo imparare da solo?

Ciò che la maggior parte degli insegnanti ritiene è che non ci si debba fidare della capacità degli studenti di apprendere autonomamente. Allo stesso modo, permettere al sistema immunitario di "auto-insegnare" è spesso solo un pio desiderio. Un metabolismo troppo rapido dei vaccini antitumorali e un assorbimento insufficiente dell'antigene porteranno a uno "scarso effetto di apprendimento" del sistema immunitario e produrranno facilmente tolleranza immunitaria e avversione all'apprendimento.

Inoltre, i componenti dei vaccini neoantigenici tumorali hanno proprietà diverse ed esistono mille formulazioni diverse per mille vaccini, il che comporta grandi difficoltà nella somministrazione del vaccino. Piani di insegnamento inadeguati non solo compromettono l'effetto immunitario, ma fanno anche perdere tempo prezioso di trattamento ai pazienti oncologici. Ciò richiede un "piano didattico" pratico ed efficiente, che integri molteplici fattori e sia fortemente compatibile.

Per affrontare questo problema, i ricercatori Ma Guanghui e Wei Wei del Laboratorio statale chiave di ingegneria biochimica, Istituto di ingegneria di processo, Accademia cinese delle scienze, hanno utilizzato materiali di acido polilattico approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti e hanno unito oltre dieci anni di esperienza di ricerca sugli adiuvanti dei vaccini e sull'immunità tumorale per creare una piattaforma di vaccini sinergici multi-effetto carica di diversi neoantigeni e hanno progettato percorsi didattici quali "insegnamento unificato", "apprendimento continuo" e "atmosfera di apprendimento appropriata".

Questa piattaforma può riunire le "sentinelle" del sistema immunitario, vale a dire le cellule che presentano l'antigene, nel sito di iniezione del vaccino per un "insegnamento unificato". Quando le cellule che presentano l'antigene si radunano in un certo numero, rilasciano antigeni per un periodo di tempo più lungo, il che consente loro di "continuare ad apprendere". Allo stesso tempo, l'ambiente acido locale prodotto dalla degradazione del vettore, integrato da un'adeguata stimolazione adiuvante, viene utilizzato per creare una "atmosfera di apprendimento adatta". Diversi aspetti lavorano in sinergia per migliorare in ultima analisi l'effetto immunitario.

I risultati sperimentali dimostrano che una singola iniezione del vaccino antitumorale può indurre una risposta immunitaria delle cellule T forte e duratura, inibendo significativamente la progressione di vari tumori, come il linfoma, il melanoma e il cancro al seno nei modelli murini. Allo stesso tempo, il sistema può essere combinato con l'anticorpo PD-1, inibitore del checkpoint immunitario, per curare la leucemia e ha dimostrato buoni effetti terapeutici anche nei modelli murini. (Clicca qui per apprendere informazioni utili sugli anticorpi PD-1)

Vaccino personalizzato con microsfere tumorali (Fonte immagine: autoprodotto dall'autore)

Conclusione

In Cina, tra le patologie più diffuse, il tasso di mortalità per tumori maligni è al primo posto, superiore alla media mondiale. Solo nel 2020, in Cina si sono verificati 4,57 milioni di nuovi casi di cancro e ogni caso comporta un grande dolore per i pazienti e le loro famiglie.

Nel prossimo futuro, i risultati rilevanti dei vaccini antitumorali potrebbero contribuire a sconfiggere il cancro e a dare speranza di vita ai pazienti. Ma in ogni caso, porre rimedio è sempre peggio che prevenire. Voglio ricordare a tutti che, indipendentemente da quanto si sia impegnati, è fondamentale mantenere delle buone abitudini di vita. Mentre lavori duro, devi anche apprezzare "l'energia di apprendimento" che il tuo sistema immunitario mette a tua disposizione.

Riferimenti:

[1] RD Schreiber, LJ Old, MJ Smyth, Cancer Immunoediting: Integrazione dei ruoli dell'immunità nella soppressione e promozione del cancro, 331 (2011) 1565-1570.

[2] CA Klebanoff, N. Acquavella, Z. Yu, NP Restifo, Vaccini terapeutici contro il cancro: ci siamo?, 239 (2011) 27-44.

[3] PW Kantoff, CS Higano, ND Shore, ER Berger, EJ Small, DF Penson, CH Redfern, AC Ferrari, R. Dreicer, RB Sims, Y. Xu, MW Frohlich, PF Schellhammer, Immunoterapia Sipuleucel-T per il cancro alla prostata resistente alla castrazione, 363 (2010) 411-422.

[4] U. Sahin, Ö. Türeci, Vaccini personalizzati per l'immunoterapia del cancro, 359 (2018) 1355-1360.

[5] X. Xi, T. Ye, S. Wang, X. Na, J. Wang, S. Qing, X. Gao, C. Wang, F. Li, W. Wei, G. Ma, Le microcapsule auto-riparanti modulano sinergicamente i microambienti di immunizzazione per una potente vaccinazione contro il cancro, 6 (2020) eaay7735.