Gli Stati Uniti stanno eliminando gradualmente il ceppo originale del vaccino contro il COVID-19. Verrà somministrato annualmente come il vaccino antinfluenzale?

Come utilizzare vaccini migliori per rafforzare le basi immunitarie della nostra popolazione è ancora una questione su cui dobbiamo riflettere.

Scritto da Zhou Yebin (PhD, Università dell'Alabama a Birmingham)

Il 26 gennaio 2023, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha tenuto una riunione del Comitato consultivo sui vaccini e sui prodotti biologici. Nel corso della riunione, scienziati esterni indipendenti convocati dalla FDA hanno votato a favore dell'eliminazione graduale del vaccino monovalente basato sul ceppo virale originale e del passaggio completo al vaccino bivalente contenente il componente antigenico Omicron. Inoltre, durante l'incontro si è discusso anche del futuro processo di aggiornamento del nuovo vaccino contro il coronavirus e della futura direzione di sviluppo dei vaccini. Perché allora il governo degli Stati Uniti ha modificato il vaccino e quali informazioni sono emerse da questo incontro sullo sviluppo futuro del nuovo vaccino contro il coronavirus?

01 "Eliminare" il vaccino originale: risolvere il problema attuale

Nell'autunno del 2022, il vaccino mRNA contro il COVID-19 è stato sottoposto al suo primo aggiornamento, con il lancio di un vaccino bivalente come nuova dose di richiamo. Il vaccino bivalente contiene metà dose del vaccino del ceppo originale e l'altra metà di un vaccino aggiornato contenente la sequenza della proteina spike Omicron. Esistono due versioni della sequenza specifica di Omicron. Negli Stati Uniti viene utilizzato solo un vaccino bivalente basato su BA.4/5, mentre in altre parti del mondo è disponibile anche un vaccino bivalente basato su BA.1.

Vale la pena sottolineare che, una volta lanciato sul mercato, il vaccino bivalente verrà utilizzato solo per le dosi di richiamo. Una persona che non è stata vaccinata deve comunque ricorrere al vaccino originale per l'immunizzazione di base. Perché non hanno semplicemente utilizzato il vaccino bivalente per sostituire completamente il vaccino originale? Le considerazioni da fare sono molteplici.

In primo luogo, per quanto riguarda l'immunizzazione di base, il vaccino originale è supportato da una grande quantità di dati sull'efficacia e sulla sicurezza, mentre i dati principali su cui si basava il vaccino bivalente quando è stato lanciato sul mercato provenivano dagli studi di vaccinazione con richiamo della versione BA.1 sugli esseri umani e dagli studi di vaccinazione con richiamo delle versioni BA.4/5 sui modelli animali. I dati non sono sufficientemente completi per promuoverne direttamente l'immunizzazione di base.

In secondo luogo, nella sperimentazione clinica del richiamo effettuata all’epoca, il titolo di anticorpi neutralizzanti Omicron (contro il sottoceppo BA.1) indotto dalla versione BA.1 del vaccino bivalente era solo circa 1,75 volte quello del vaccino originale [1]. Il grado limitato di miglioramento implica che il vaccino bivalente non può essere considerato un miglioramento "rivoluzionario", il che fa sembrare superfluo affrettarsi a sostituire completamente il vaccino originale con il vaccino bivalente.

In terzo luogo, alcuni esperimenti sugli animali hanno dimostrato che il vaccino monovalente Omicron non è molto migliore del vaccino originale in termini di risposta immunitaria e protezione contro il ceppo del virus Omicron (gli animali vengono infettati dal virus dopo la vaccinazione per testare l'effetto protettivo) [2]. Ciò ha reso anche le agenzie di regolamentazione e la comunità medica più caute nel passare a un vaccino bivalente completo.

Sulla base di questi dati, l'OMS, la FDA, ecc. hanno deciso di utilizzare il vaccino bivalente Omicron come dose di richiamo senza modificare la composizione del vaccino di immunizzazione di base. Questa è una strategia più prudente.

Tuttavia, alcuni mesi dopo il lancio del vaccino bivalente, sia la successiva raccolta di dati sia le realtà operative hanno spinto gli enti regolatori a intraprendere la strada della completa "eliminazione" del vaccino originale.

Dai dati, entrambi i produttori di vaccini a mRNA, Pfizer/BioNTech e Moderna, hanno dimostrato che l'uso del vaccino bivalente Omicron come immunizzazione di base nei bambini piccoli ottiene una risposta immunitaria migliore rispetto al vaccino con il ceppo originale. Lo studio clinico di Moderna sull'immunizzazione primaria nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 5 anni ha dimostrato che due dosi di vaccino bivalente BA.1 come immunizzazione primaria hanno prodotto anticorpi neutralizzanti contro il ceppo originale simili a due dosi del vaccino del ceppo originale, mentre gli anticorpi neutralizzanti contro il ceppo Omicron BA.1 erano 25 volte più alti nel primo caso [1].

Figura 1. Il vaccino mRNA bivalente ha mostrato una migliore risposta immunitaria negli studi clinici per l'immunizzazione primaria dei bambini piccoli [1]

Inoltre, nel mondo reale, il vaccino bivalente come dose di richiamo aumenta anche l’efficacia della protezione contro le malattie lievi, le malattie gravi e la morte [1]. La sua efficacia è attualmente supportata da dati più solidi.

Con il passare del tempo, i problemi causati dalla coesistenza del vaccino originale e del vaccino bivalente sono diventati sempre più evidenti. Le cliniche e le farmacie responsabili della vaccinazione devono avere scorte di vaccini diversi per far fronte alle diverse fasi della malattia, il che aumenta l'onere logistico e gestionale. Inoltre, è facile confondere i diversi vaccini. Negli Stati Uniti il ​​tasso di vaccinazione dei bambini e dei neonati è molto più basso rispetto ad altre fasce d'età. Il tasso di immunizzazione di base per i bambini di età inferiore ai due anni è solo del 3,3%, e per quelli di età compresa tra 2 e 4 anni è solo del 5,1%[3]. Oltre all'esitazione nei confronti del vaccino, un altro fattore che non può essere ignorato è che alcuni genitori si chiedono perché dovrebbero continuare a vaccinarsi con il vaccino del ceppo originale quando l'Omicron è così diffuso.

Pertanto, eliminando completamente il vaccino originale e aggiornandolo completamente con un vaccino bivalente non solo si garantirà una migliore protezione immunitaria ai vaccinati, ma si renderà anche l'operazione di vaccinazione più semplice e coerente. Nel corso di una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 26 gennaio, anche gli esperti esterni hanno concordato all'unanimità con la proposta.

02 Come vaccinarsi in futuro: pensare al prossimo futuro

Ora che la questione su quale vaccino somministrare è stata risolta, ne rimane ancora una: il nuovo vaccino contro il coronavirus verrà aggiornato regolarmente in futuro? Il comitato consultivo ha tenuto una discussione aperta su questo tema. "Il futuro" non è irraggiungibile, al contrario, è il futuro prossimo. Ciò di cui il comitato dovrà discutere sono le strategie di sviluppo e vaccinazione del nuovo vaccino contro il coronavirus nel medio e breve termine. Indubbiamente, questa discussione ha un valore di riferimento estremamente importante per la prevenzione e il controllo globali del nuovo coronavirus.

Sebbene la popolazione mondiale abbia un certo livello di immunità al COVID-19 grazie al duplice effetto della vaccinazione e dell'infezione naturale, non possiamo ignorare il fatto che il COVID-19 esisterà per molto tempo e che continua a causare gravi malattie e decessi a molte persone ogni giorno. Ad esempio, negli Stati Uniti si registrano ancora di recente da tre a quattromila decessi a settimana per COVID-19[4]. Inoltre, l'immunità sviluppata tramite vaccinazione o infezione diminuirà nel tempo e il nuovo coronavirus stesso è ancora in evoluzione. Considerando tutti questi fattori, dobbiamo ovviamente pensare a come utilizzare in futuro i vaccini, l'arma più importante per ridurre la gravità della nuova malattia da coronavirus.

I due punti di vista più comuni nella discussione sono stati: ① "Dovremmo fare riferimento al modello del vaccino antinfluenzale" e ② "Il COVID-19 non è l'influenza". Queste due visioni sembrano diametralmente opposte, ma in realtà al momento presentano un certo grado di compatibilità.

Innanzitutto, il COVID-19, come l'influenza, è un virus respiratorio e per l'organismo umano è difficile sviluppare una protezione immunitaria a lungo termine. Entrambi i virus sono in continua evoluzione, il che aumenta ulteriormente la sfida per il sistema immunitario. In secondo luogo, esistono gruppi ad alto rischio sia per il COVID-19 sia per l'influenza (ad esempio, gli anziani sono più a rischio), il che significa che gruppi diversi di persone potrebbero dover adottare diversi gradi di misure di prevenzione.

Date le somiglianze tra i due virus, quando considereremo il futuro del vaccino contro il COVID-19, faremo attivamente riferimento alle pratiche del vaccino antinfluenzale. Ad esempio, la FDA ha proposto un modello di riferimento per la sostituzione dei vaccini antinfluenzali, iniziando un nuovo ciclo di vaccinazione contro il COVID-19 a settembre di ogni anno e, lavorando a ritroso da questo punto nel tempo, la composizione aggiornata del vaccino deve essere confermata tra maggio e giugno dello stesso anno[5]. Allo stesso modo, per quanto riguarda il vaccino antinfluenzale, la maggior parte delle persone, come i giovani e i bambini vaccinati o infettati dall'influenza, ha bisogno di una sola dose prima del picco annuale dell'infezione, mentre i gruppi ad alto rischio e i bambini piccoli che non sono mai stati vaccinati hanno bisogno di più dosi, come il completamento dell'immunizzazione di base o la ricezione di più richiami.

Tuttavia, questa proposta non è stata generalmente accettata dal comitato consultivo perché: il COVID-19 non è l'influenza, le due malattie non sono la stessa cosa.

Per affrontare l'influenza, si adotta la strategia di lanciare un nuovo vaccino prima che arrivi il picco dell'infezione, partendo dal presupposto che l'influenza ha un'evidente stagionalità, iniziando ogni anno in autunno e raggiungendo il picco dell'infezione in inverno. I cambiamenti avvenuti in passato nell'epidemia di COVID-19 sono stati dominati dalla sostituzione di ceppi mutanti . Sebbene molti scienziati ipotizzino che in futuro il COVID-19 si diffonderà stagionalmente come l'influenza, le speculazioni non devono essere confuse con i fatti . La popolarità di Delta e Omicron BA.5 si è verificata nell'estate e nell'autunno del 2021 e del 2022. L'incertezza stagionale solleva interrogativi sul fatto che esista un periodo annuale appropriato per la vaccinazione.

Oltre alle problematiche stagionali, esistono differenze tra COVID-19 e influenza anche nei sottoceppi specifici prevalenti. I diversi ceppi di influenza differiscono in modo significativo nell’immunologia e i vaccini che prendono di mira un ceppo forniscono una protezione crociata limitata contro un altro, motivo per cui la composizione dei vaccini antinfluenzali deve essere rideterminata e risomministrata ogni anno[6]. Sebbene esistano numerose varianti del nuovo coronavirus, alcune di esse presentano una grave resistenza immunitaria. Tuttavia, la fuga immunitaria è limitata alle infezioni e ai sintomi lievi. Nei casi di sintomi gravi, si può affermare che la protezione incrociata tra ceppi diversi è molto buona. Nello specifico, dopo l'avvento dell'Omicron, l'efficacia del vaccino originale nella protezione contro l'infezione è diminuita in modo significativo, il che riflette la significativa fuga immunitaria in caso di infezione e sintomi lievi; allo stesso tempo, le persone che sono state vaccinate con il vaccino originale hanno comunque un rischio significativamente inferiore di contrarre una malattia grave dopo essere state infettate da Omicron rispetto a coloro che non sono stati vaccinati, e il rischio di contrarre una malattia grave per coloro che hanno ricevuto tre dosi del vaccino originale è inferiore rispetto a quello di coloro che ne hanno ricevute solo due, il che dimostra che in termini di protezione da malattie gravi, la resistenza immunitaria di Omicron è limitata.

Queste differenze tra COVID-19 e influenza sollevano due domande: innanzitutto, è necessario aggiornare costantemente la composizione del vaccino? In secondo luogo, è necessario che la maggior parte delle persone si vaccini ogni anno (indipendentemente dal fatto che la composizione venga aggiornata o meno)?

Ad esempio, il vaccino bivalente BA.1 di Moderna è stato testato in uno studio clinico randomizzato controllato nel Regno Unito con un vaccino originale e una dose di richiamo. Rispetto a coloro che hanno ricevuto solo il vaccino originale, coloro che hanno ricevuto il vaccino bivalente BA.1 hanno avuto meno infezioni da COVID-19 (sintomi lievi). Tuttavia, questa differenza nei tassi di infezione si riflette nel fatto che l'efficacia del vaccino bivalente BA.1 rispetto alla dose di richiamo del vaccino originale è solo del 10%[1].

Figura 2. Gli studi clinici dimostrano che l'efficacia del vaccino bivalente BA.1 come dose di richiamo è superiore del 10% rispetto a quella del vaccino originale [1]

Il nuovo vaccino ha migliorato solo in misura limitata la sua efficacia. Vale la pena aggiornare il vaccino ogni anno? Inoltre, per la stragrande maggioranza dei giovani sani, il rischio di malattie gravi e di ricovero ospedaliero rimane a un livello molto basso per molto tempo dopo la vaccinazione. È necessario vaccinarsi ogni anno?

Ad esempio, da aprile 2022, il tasso di ospedalizzazione per COVID-19 tra gli americani più anziani, in particolare quelli con più di 75 anni, ha subito notevoli fluttuazioni in base ai cambiamenti dell’epidemia, mentre il tasso di ospedalizzazione per i giovani è cambiato poco[7]. Ciò dimostra che diversi gruppi a rischio affrontano minacce reali diverse, il che solleva due importanti interrogativi sul piano "una dose ogni autunno": 1. Gli anziani dovrebbero aspettare l'autunno per vaccinarsi? ②È necessario che i giovani si vaccinino ogni anno?

Figura 3. Le fluttuazioni nei tassi di ospedalizzazione per COVID-19 negli Stati Uniti da aprile 2022 sono concentrate tra gli anziani [7]

03 Come dovrebbe svilupparsi in futuro il nuovo vaccino contro il coronavirus?

In effetti, la riunione del comitato consultivo della FDA del 26 gennaio non aveva lo scopo di chiarire immediatamente il futuro piano di vaccinazione contro il COVID-19, ma di sollecitare il parere di esperti del settore per verificare quali informazioni siano necessarie per determinare il futuro piano di sviluppo e vaccinazione del vaccino contro il COVID-19 e quali aree necessitano di ulteriore considerazione. Ciò porta naturalmente le persone a riflettere su come il nuovo vaccino contro il coronavirus dovrebbe svilupparsi su una scala temporale più ampia.

Per definire un piano di vaccinazione contro il COVID-19 realmente scientifico, efficace e ragionevole, è necessario combinare l'evoluzione dell'epidemia con gli effetti reali del vaccino.

Dal punto di vista dei cambiamenti nell'epidemia, il nuovo coronavirus è ancora un virus molto "nuovo". Sarà necessario un ulteriore monitoraggio e una conferma per stabilire se la trasmissione seguirà un andamento stagionale simile a quello dell'influenza. Ma, cosa ancora più importante, dobbiamo continuare a monitorare da vicino l'evoluzione del genoma del virus. Solo scoprendo tempestivamente nuovi mutanti con importanti cambiamenti nella patogenicità e nella fuga immunitaria potremo chiarire la frequenza di aggiornamento della composizione del vaccino e persino la frequenza della vaccinazione.

Quando si parla degli effetti dei vaccini, dobbiamo considerare quali aspetti dei vaccini vengono effettivamente utilizzati. L'effetto più significativo e duraturo dei vaccini esistenti è la protezione dalle malattie gravi e la prevenzione della morte. Pertanto, quando esamineremo i futuri aggiornamenti degli ingredienti dei vaccini, dei piani di vaccinazione e della frequenza, dobbiamo cercare dati che confermino quando e in quale popolazione il rischio di malattie gravi protette dai vaccini è diminuito in modo significativo e le vaccinazioni devono essere aggiornate o rafforzate.

Una questione sollevata più volte durante la riunione del comitato consultivo è stata come valutare appieno la protezione immunitaria offerta da un vaccino. Nel processo di aggiornamento del vaccino bivalente a mRNA, gli scienziati si sono affidati principalmente alla valutazione degli anticorpi neutralizzanti nel siero: il vaccino bivalente ha indotto più anticorpi neutralizzanti contro Omicron, il che significa che la risposta immunitaria del vaccino bivalente è più ampia. Questo metodo di valutazione ha fondamento scientifico, ma non copre l'intera risposta immunitaria.

Tuttavia, gli anticorpi neutralizzanti non sono sufficienti a spiegare tutta l’efficacia del vaccino, e il contributo degli anticorpi neutralizzanti può anche essere diverso a seconda dell’efficacia, come l’efficacia nella prevenzione delle infezioni e l’efficacia nella protezione contro le malattie gravi [8]. Pertanto, gli esperti del comitato consultivo hanno suggerito in generale che un piano di valutazione del vaccino più ragionevole dovrebbe essere individuato attraverso una gamma più ampia di indicatori immunitari, come i dati sull'immunità delle cellule T, l'immunità delle mucose, ecc.

E quando avremo padroneggiato i metodi per valutare i vaccini in modo più completo e ragionevole, ciò guiderà anche lo sviluppo di vaccini migliori in futuro. Dal punto di vista degli indicatori di efficacia ideali, ci auguriamo che la prossima generazione di vaccini abbia un riconoscimento più ampio, in modo che non ci sia più bisogno di preoccuparsi che nuovi mutanti emergenti possano causare una riduzione significativa dell'efficacia del vaccino. Ci auguriamo inoltre che il vaccino abbia una maggiore durata, in modo da evitare che i gruppi ad alto rischio debbano essere vaccinati più volte nel corso dell'anno, per scongiurare il rischio di epidemie ricorrenti. Se possibile, ci auguriamo anche che il vaccino possa prevenire meglio l'infezione e bloccarne la trasmissione, così da ridurre il rischio di recidiva dell'epidemia e il potenziale impatto sulla salute causato dal COVID-19 sulle persone infette.

I vaccini attuali, compresi i vaccini bivalenti a mRNA, non sono in grado di soddisfare i requisiti di cui sopra. In futuro potrebbe essere necessario utilizzare regioni più conservative del nuovo coronavirus per progettare vaccini. Ad esempio, l'attuale vaccino a mRNA si basa sulla proteina S a lunghezza intera, ma la proteina S risulta essere l'area più colpita dalle mutazioni Omicron. Gli scienziati potrebbero dover prendere in considerazione l'aggiunta di altre nuove proteine ​​del coronavirus con meno mutazioni come antigeni, oppure concentrare la risposta immunitaria del vaccino su quelle regioni conservative con meno mutazioni all'interno della proteina S. Inoltre, essendo il vaccino più efficace attualmente disponibile, il vantaggio del vaccino a mRNA si riflette nell'elevato titolo di anticorpi neutralizzanti il ​​siero, ma se si vuole ottenere una protezione più duratura, potrebbe essere necessario stimolare meglio l'immunità cellulare; Per ottenere un migliore effetto di blocco delle infezioni, potrebbe essere necessario stimolare una maggiore immunità delle mucose. Tutto ciò dipende dai continui investimenti del governo, degli istituti di ricerca scientifica e dell'industria farmaceutica nello sviluppo di nuovi vaccini contro il coronavirus.

Sebbene la discussione del comitato consultivo della FDA si sia concentrata sulla vaccinazione e sulla ricerca e sviluppo negli Stati Uniti, il suo contenuto è degno di insegnamento anche per i ricercatori cinesi e persino per i decisori politici in materia di vaccini. I primi studi sulle infezioni da recidiva con Omicron BA.1 hanno dimostrato che i soggetti con infezioni da recidiva con il vaccino inattivato avevano livelli inferiori di anticorpi neutralizzanti rispetto a quelli con il vaccino mRNA [9]. Studi recenti hanno anche dimostrato che l’intensità della risposta immunitaria all’infezione infettiva dopo tre dosi di vaccino inattivato è inferiore a quella dell’infezione infettiva dopo due dosi di vaccino [10]. Naturalmente, numerose prove dimostrano che i vaccini inattivati ​​riducono il rischio di malattie gravi e forniscono protezione alla maggior parte della popolazione cinese. Sebbene il picco di infezioni da COVID-19 registrato alla fine dell'anno scorso si sia temporaneamente attenuato, sulla base di questi studi dovremmo renderci conto che dobbiamo ancora riflettere su come utilizzare vaccini migliori per rafforzare le basi immunitarie del popolo cinese.

Riferimenti

[1] https://www.fda.gov/media/164810/download

[2] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422003889?via%3Dihub

[3] https://www.fda.gov/media/164816/download

[4] https://covid.cdc.gov/covid-data-tracker/#trends_weeklydeaths_select_00

[5] https://www.fda.gov/media/164807/download

[6] https://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm

[7] https://www.fda.gov/media/164814/download

[8] https://www.fda.gov/media/164809/download

[9] https://www.nature.com/articles/s41421-022-00501-3

[10] https://www.nature.com/articles/s41422-023-00781-8

Questo articolo è supportato dal Science Popularization China Starry Sky Project

Prodotto da: Associazione cinese per la scienza e la tecnologia Dipartimento di divulgazione scientifica

Produttore: China Science and Technology Press Co., Ltd., Pechino Zhongke Xinghe Culture Media Co., Ltd.

Prodotto da: Science Popularization China

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