Perché alcune persone che sono forti fumatori non si ammalano di cancro ai polmoni, mentre altre che non hanno mai fumato si ammalano di cancro ai polmoni?

Se il cancro ai polmoni nei non fumatori fosse considerato una categoria di malattie, si collocherebbe al settimo posto tra le cause più comuni di morte per cancro e all'undicesimo o dodicesimo tra i tumori più comuni.

Di Geoffrey Kabat

Raccolta | Gheppio

Il cancro ai polmoni è il secondo tumore più diffuso al mondo. Solo nel 2020 sono morti 1,8 milioni di pazienti affetti da cancro ai polmoni e sono stati confermati 2,2 milioni di nuovi casi. Allo stesso tempo, il cancro ai polmoni è il tumore più comune, le cui cause principali sono note, ed è prevenibile. Nonostante ciò, restano ancora alcuni misteri irrisolti sulle cause del cancro ai polmoni. Perché alcuni forti fumatori riescono a evitare il cancro ai polmoni? Perché alcune persone che non hanno mai fumato purtroppo sviluppano il cancro ai polmoni?

Uno studio pubblicato su Nature Genetics nell'aprile di quest'anno ha scoperto che il DNA di alcuni fumatori sembra essersi "adattato" alle sostanze cancerogene presenti nelle sigarette, il che aiuta a evitare pericolose mutazioni cancerogene. [1]

"Un fumo più intenso non corrisponde a un carico mutazionale più elevato", hanno affermato gli autori dello studio, dell'Albert Einstein College of Medicine di New York. "I nostri dati suggeriscono che alcuni fumatori accaniti sopravvivono a lungo perché i loro corpi hanno dei modi per sopprimere l'accumulo di mutazioni. Queste persone dovrebbero avere sistemi di riparazione dei danni al DNA molto efficienti o essere in grado di disintossicare le sostanze che entrano nel corpo mentre si fuma."

Questa spiegazione può rispondere alla prima domanda, ma resta aperta la seconda: perché ogni anno nel mondo decine di migliaia di persone che non hanno mai fumato vengono colpite da un tumore ai polmoni?

Cancro al polmone nei non fumatori

In Occidente, il fumo può spiegare l'80-90% delle cause del cancro ai polmoni. Sebbene improbabile, la stragrande maggioranza dei casi di cancro ai polmoni nei paesi ad alto reddito potrebbe essere evitata se tutti i fumatori abbandonassero questa abitudine. Altri due tumori comuni le cui cause principali sono note sono il tumore della pelle e il tumore cervicale. Il responsabile di quest'ultimo è il papilloma virus umano (HPV), quindi il cancro cervicale è quasi completamente prevenibile attraverso la vaccinazione.

Ma il cancro ai polmoni è diverso. Le caratteristiche epidemiologiche, cliniche e biologiche del cancro al polmone variano notevolmente nelle diverse parti del mondo. Negli Stati Uniti si registrano ogni anno circa 240.000 diagnosi e 130.000 decessi; l'incidenza del cancro ai polmoni negli uomini e nelle donne è pressoché la stessa ed entrambi i casi sono in calo. In Cina, l'incidenza del cancro ai polmoni è in aumento in entrambi i sessi; l'incidenza negli uomini è circa il doppio rispetto alle donne.

Nei paesi occidentali la maggior parte dei tumori polmonari è correlata al fumo. Tuttavia, si stima che circa il 15% degli uomini e il 53% delle donne affetti da cancro ai polmoni in tutto il mondo non abbiano mai fumato.

Figura 1. Radiografie del torace di sei pazienti non fumatori con cancro ai polmoni, con la posizione del tessuto canceroso contrassegnata in rosso. Fonte dell'immagine: The Guardian

Nei non fumatori, il cancro ai polmoni viene spesso classificato come adenocarcinoma, un tumore maligno formato dalla cancerizzazione del tessuto ghiandolare. Può manifestarsi nei polmoni, nel seno, nella prostata, nel colon e in altre parti del corpo, e colpisce soprattutto le donne e gli asiatici orientali. Al contrario, i tipi di cancro ai polmoni più comuni nei fumatori sono il carcinoma a cellule squamose e il carcinoma a piccole cellule. Il primo è un tumore maligno formato dalla trasformazione cancerosa delle cellule epiteliali squamose, come il cancro della pelle, mentre il secondo è chiamato così perché le cellule cancerose appaiono piccole e rotonde al microscopio.

Se il cancro ai polmoni nei non fumatori viene considerato una categoria di malattia (LCINS), si colloca al settimo posto tra le cause più comuni di morte per cancro e all'undicesimo o dodicesimo tra i tumori più comuni.

Da oltre quattro decenni gli scienziati sono alla ricerca di fattori di rischio ambientali che possano spiegare in che modo i non fumatori sviluppino il cancro ai polmoni. Tra i potenziali fattori rientrano il fumo passivo, l'esposizione al gas radon indoor, l'esposizione ai fumi della cucina derivanti dalla combustione di carbone o altri combustibili (soprattutto nei paesi a basso reddito), vari inquinanti atmosferici, malattie polmonari preesistenti, fattori ormonali e riproduttivi (che potrebbero spiegare perché le donne che non hanno mai fumato hanno una maggiore incidenza di cancro ai polmoni) e suscettibilità genetica. Altri potenziali fattori di rischio includono l'amianto e i virus cancerogeni.

Sebbene molti studi abbiano indagato questi fattori, i loro effetti sembrano essere relativamente deboli e difficilmente in grado di spiegare la maggior parte dei casi.

Ambiente e genetica

Una revisione epidemiologica del 2012 sul cancro ai polmoni nei non fumatori ha concluso: "Tuttavia, la maggior parte dei casi di cancro ai polmoni nei non fumatori non può essere definitivamente collegata a noti fattori di rischio ambientali, il che suggerisce che sono urgentemente necessarie ulteriori ricerche epidemiologiche in quest'area". [2]

Sebbene non siano ancora stati individuati convincenti fattori di rischio ambientali, alcuni studi ci hanno fornito nuove intuizioni con potenziale valore applicativo clinico, esaminando principalmente marcatori molecolari e studi sulle mutazioni che guidano lo sviluppo dei tumori. Le prove hanno dimostrato che il "cancro ai polmoni nei non fumatori" è una malattia con caratteristiche molecolari e genetiche uniche .

I mutageni chimici sono una classe di sostanze chimiche che agiscono sul DNA, modificandone la struttura e causando mutazioni genetiche. Il cancro è generalmente causato da agenti mutageni che si legano a geni importanti del DNA, tra cui geni oncosoppressori, oncogeni e geni coinvolti nella riparazione del DNA. Se il danno al DNA non viene riparato, il materiale genetico verrà modificato in modo permanente e la cellula continuerà a dividersi, formando un clone, ovvero un gruppo di cellule con lo stesso materiale genetico, per poi svilupparsi in un tumore a tutti gli effetti, clinicamente riconosciuto come tale. Il fumo di tabacco contiene più di 60 agenti mutageni che si legano al DNA e introducono modifiche chimiche, formando un genoma del cancro ai polmoni con un'impronta mutazionale specifica .

Tuttavia, quali specifiche mutazioni potrebbero spiegare il forte effetto cancerogeno del fumo? Trovare la risposta non è facile. Il recente studio dell'Albert Einstein College of Medicine menzionato all'inizio di questo articolo [1] ha utilizzato un nuovo approccio per identificare le cellule precursori di un tipo di cellula che è suscettibile al cancro polmonare (vale a dire, le cellule epiteliali basali).

I ricercatori hanno esaminato il tessuto polmonare normale di 14 non fumatori e di 19 fumatori. Tra questi, solo 1 su 14 non fumatori ha sviluppato un cancro ai polmoni, mentre 13 su 19 fumatori hanno sviluppato un cancro ai polmoni. Il numero di mutazioni aumentava con l'età sia nei fumatori che in chi non aveva mai fumato. Per i fumatori, il numero di mutazioni aumenta con la dose cumulativa di fumo (in base alle segnalazioni degli stessi fumatori), ma per i fumatori incalliti con una dose cumulativa di fumo superiore a 23 pacchetti-anno, il numero di mutazioni non aumenta più . Tuttavia, non è stata riscontrata alcuna differenza significativa nel numero di mutazioni nel tessuto polmonare normale dei non fumatori, sia di coloro che non hanno sviluppato il cancro ai polmoni sia di coloro che lo hanno sviluppato. In altre parole, il non fumatore che ha sviluppato il cancro non presentava più mutazioni degli altri. (Nota del traduttore: l'unità di misura della dose di fumo è "pacchetto-anno". 1 pacchetto-anno è definito come fumare 20 sigarette (un pacchetto) al giorno per 1 anno, il che equivale a fumare 1 sigaretta al giorno per 20 anni)

Vale la pena ricordare che tra i fumatori non è stata riscontrata alcuna differenza nel numero di mutazioni nel tessuto polmonare normale, indipendentemente dal fatto che avessero o meno il cancro ai polmoni. Quindi non sappiamo ancora esattamente quali mutazioni legate al fumo determinano chi sviluppa il cancro ai polmoni. Inoltre, anche la predisposizione genetica deve svolgere un ruolo significativo, poiché la maggior parte dei fumatori non sviluppa il cancro ai polmoni.

Perché gli asiatici sono più vulnerabili?

È noto da tempo che l'epidemiologia del cancro ai polmoni in Asia è diversa da quella osservata in Occidente. Il tasso di fumatori tra le donne asiatiche è molto più basso rispetto a quello degli uomini asiatici e il cancro ai polmoni nelle donne è spesso un adenocarcinoma che si sviluppa nella periferia dei polmoni, a differenza del carcinoma a cellule squamose e del carcinoma a piccole cellule che si sviluppano nei bronchi principali.

Quindi, il cancro ai polmoni che si manifesta nei fumatori e quello che si manifesta nei non fumatori (in particolare nelle donne dell'Asia orientale) sembrano avere due caratteristiche completamente opposte. Nei fumatori abbiamo trovato una sostanza fortemente cancerogena, ma non è ancora chiaro come esattamente causi il cancro. Nella maggior parte dei casi, nei non fumatori, possiamo trovare mutazioni che causano il cancro (Nota: le mutazioni driver sono cambiamenti nel materiale genetico che portano all'insorgenza e allo sviluppo del cancro), ma le prove di fattori ambientali sono inesistenti o molto deboli.

Figura 2 Percentuale di non fumatori che sviluppano il cancro ai polmoni in momenti diversi. [3]

Altri studi hanno rilevato numerose differenze sorprendenti nei marcatori genomici e nelle mutazioni driver tra il cancro ai polmoni nei fumatori e quello nei non fumatori. [4] Ad esempio, le mutazioni nel gene soppressore del tumore TP53 sono più comuni nel cancro al polmone nei fumatori; Le mutazioni nell'oncogene KRAS sono comuni nel cancro al polmone dei fumatori, ma rare nel "cancro al polmone dei non fumatori" (43% contro 0%). Al contrario, le mutazioni dell'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) sono comuni nel cancro ai polmoni dei non fumatori, ma rare nel cancro ai polmoni dei fumatori (54% contro il 16% in un ampio studio).

Inoltre, alcuni studi che utilizzano la tecnologia di sequenziamento di nuova generazione [4] hanno dimostrato che il numero totale di mutazioni che coinvolgono regioni codificanti proteine ​​nei fumatori è significativamente più alto rispetto a quello nei non fumatori (mediana 209 contro 18), il che significa che l’incidenza delle mutazioni nei non fumatori è inferiore del 90%.

Nel complesso, sono state riscontrate meno alterazioni genetiche nei tumori polmonari dei soggetti che non hanno mai fumato. Questo fatto significa che la maggior parte di queste mutazioni potrebbe essere coinvolta nello sviluppo del cancro. Per questo motivo, i ricercatori ritengono che il cancro ai polmoni nei non fumatori possa fornire "un insieme relativamente ricco e facilmente identificabile di mutazioni driver del cancro ai polmoni".

In diverse popolazioni e regioni geografiche, i ricercatori hanno costantemente riscontrato che le mutazioni dell’EGFR si riscontrano più frequentemente nel cancro al polmone tra i non fumatori [4]. L'EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) è un recettore del fattore di crescita epidermico, che è anche una tirosin-chinasi (TK), per questo è anche abbreviato come EGFR-TK. L'EGFR normale verrà attivato solo dopo il legame con il fattore di crescita epidermico (EGF), mentre l'EGFR con mutazioni attivanti non ha bisogno di legarsi al fattore di crescita epidermico e può rimanere in uno stato attivato. I ricercatori hanno condotto numerosi studi clinici randomizzati per confrontare gli effetti di vari inibitori dell'EGFR-TK come farmaci chemioterapici. Attraverso sperimentazioni cliniche su pazienti con mutazioni EGFR-TK, gli scienziati hanno stabilito che gli inibitori possono essere utilizzati come trattamento standard di prima linea per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) avanzato che risultano positivi alle mutazioni EGFR-TK. Il nome di questo farmaco è erlotinib (nome commerciale Tarceva). I pazienti con mutazioni EGFR-TK hanno circa il 60% di probabilità di rispondere all'erlotinib.

Due ricercatori coinvolti nel trattamento del cancro al polmone dei non fumatori hanno scritto nella conclusione del loro articolo: “Con lo sviluppo della tecnologia di sequenziamento e la riduzione dei suoi costi, nel prossimo futuro saremo in grado di trattare il cancro al polmone avanzato dei non fumatori principalmente con terapia molecolare mirata e di ottenere un controllo a lungo termine di questo tipo di cancro al polmone, proprio come facciamo per la leucemia mieloide cronica (LMC) e il tumore stromale gastrointestinale (GIST).”[4]

Nonostante questi progressi, sottolineiamo che il panorama mutazionale del cancro al polmone è complesso e che questi tumori hanno il potenziale per sviluppare resistenza ai trattamenti di prima linea. Pertanto, c'è ancora molto lavoro incentrato su nuove terapie mirate, combinazioni di più farmaci e immunoterapia come integratori.

Punti chiave nella ricerca sul cancro al polmone

In primo luogo, gli studi epidemiologici sui fattori difficili da misurare o poco evidenti, come il fumo passivo, il gas radon e l'amianto, dovrebbero concentrarsi su soggetti affidabili che non hanno mai fumato. Poiché il fumo è effettivamente un forte fattore di rischio per il cancro ai polmoni, il rischio di cancro ai polmoni causato dal fumo è molto più elevato rispetto a quello causato dall'amianto.

Poiché sappiamo così poco sulle cause del cancro ai polmoni nei non fumatori, potrebbe esserci una tendenza a sopravvalutare le associazioni tra potenziali fattori di rischio studiati e a sopravvalutarne l'importanza, anziché riconoscere che è improbabile che i risultati di questi studi spieghino la maggior parte dei casi di cancro ai polmoni nei non fumatori.

Per quanto riguarda il fumo passivo, uno studio francese [5] ha esaminato le principali mutazioni associate al cancro al polmone nei non fumatori e nei fumatori e non ha trovato una chiara associazione tra il fumo passivo e uno “spettro di firme mutazionali simili a quelle dei fumatori” nei pazienti con cancro al polmone che non avevano mai fumato per tutta la vita. Pertanto, hanno concluso che il fumo passivo da solo non sembra essere sufficiente a determinare una firma mutazionale somatica del cancro al polmone.

In secondo luogo, caratterizzare le somiglianze e le differenze nei meccanismi di trasformazione maligna del cancro al polmone nei fumatori e nei non fumatori aiuterà a comprendere il processo di trasformazione maligna e il meccanismo di evoluzione del cancro. Alcune mutazioni non si verificano contemporaneamente, una proprietà che suggerisce fortemente che gli ex fumatori e i non fumatori abbiano percorsi genetici diversi per il cancro ai polmoni.

In terzo luogo, la difficoltà nell'identificare la causa primaria del cancro al polmone nei non fumatori ci ricorda che per molti tipi di cancro, nonostante cinquant'anni di studi epidemiologici, non abbiamo ancora identificato le cause di molti tumori comuni, il che significa che non possiamo ancora prevenirli. Tra cui il cancro del colon-retto, il cancro al seno, il cancro al pancreas, il cancro alla prostata, il cancro al cervello, la leucemia, ecc.

Ciò dimostra quanto sia difficile individuare con precisione la causa esterna del cancro. Tuttavia, abbiamo scoperto che il fumo è la causa del cancro ai polmoni e l'infezione da papillomavirus umano è la causa del cancro cervicale, queste sono eccezioni degne di nota.

Ciò significa che l'identificazione delle mutazioni driver che causano specifici tumori può portarci a sviluppare terapie mirate ed efficaci in grado di prolungare significativamente la sopravvivenza dei pazienti. Queste terapie rappresentano progressi a lungo attesi nel trattamento di tumori gravi. Questi progressi erano indipendenti dall'identificazione delle cause del cancro.

Riferimenti

[1] Huang, Z., Sun, S., Lee, M., Maslov, AY, Shi, M., Waldman, S., Marsh, A., Siddiqui, T., Dong, X., Peter, Y., Sadoughi, A., Shah, C., Ye, K., Spivack, SD, e Vijg, J. (2022). Analisi monocellulare delle mutazioni somatiche nelle cellule epiteliali bronchiali umane in relazione all'invecchiamento e al fumo. Genetica della natura, 54(4), 492–498. https://doi.org/10.1038/s41588-022-01035-w

[2] Giovanni, G. ... Capitolo 6: Cancro al polmone nei non fumatori: epidemiologia e modelli di previsione del rischio. Analisi del rischio: una pubblicazione ufficiale della Society for Risk Analysis, 32 Suppl 1(Suppl 1), S69–S84. https://doi.org/10.1111/j.1539-6924.2012.01768.x

[3] Ou, SH, Ziogas, A. e Zell, JA (2009). L'etnia asiatica è un fattore prognostico favorevole per la sopravvivenza complessiva nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ed è indipendente dallo stato di fumatore. Rivista di oncologia toracica: pubblicazione ufficiale dell'Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone, 4(9), 1083–1093. https://doi.org/10.1097/JTO.0b013e3181b27b15

[4] Subramanian, J. e Govindan, R. (2013). Profilo molecolare del cancro al polmone nei non fumatori. Supplementi EJC: EJC: rivista ufficiale dell'EORTC, Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro ... [et al.], 11(2), 248–253. https://doi.org/10.1016/j.ejcsup.2013.07.004

[5] Couraud, S., Debieuvre, D., Moreau, L., Dumont, P., Margery, J., Quoix, E., Duvert, B., Cellerin, L., Baize, N., Taviot, B., Coudurier, M., Cadranel, J., Missy, P., Morin, F., Mornex, JF, Zalcman, G., Souquet, PJ, e ricercatori dello studio BioCAST/IFCT-1002 (2015). Nessun impatto del fumo passivo sul profilo somatico dei tumori polmonari nei soggetti che non hanno mai fumato. La rivista respiratoria europea, 45(5), 1415–1425. https://doi.org/10.1183/09031936.00097314

[6] Couraud, S., Zalcman, G., Milleron, B., Morin, F., & Souquet, PJ (2012). Cancro ai polmoni nei non fumatori: una revisione. Rivista europea del cancro (Oxford, Inghilterra: 1990), 48(9), 1299–1311. https://doi.org/10.1016/j.ejca.2012.03.007

Compilato da
https://geneticliteracyproject.org/2022/06/14/unraveling-the-mystery-of-who-gets-lung-cancer-and-why/#

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