Perché il cancro viene scoperto in fase avanzata?

Parlando di cancro, ciò che ricordo più vividamente è un uomo anziano che viveva non lontano da casa mia quando ero bambino. Lo vedevo spesso per strada. Era molto gentile con noi bambini e spesso ci intratteneva. Un giorno, all'improvviso, ho saputo che gli era stato diagnosticato un cancro e che era morto nel giro di pochi mesi.

A quel tempo pensavo che il cancro fosse qualcosa di terribile. Più tardi, crescendo, ho continuato a sentire di persone che morivano di cancro. Il più grande enigma all'epoca era il motivo per cui il cancro fosse già in fase avanzata quando fu scoperto e fosse sostanzialmente incurabile.

In seguito lasciai la mia città natale e andai all'università per studiare biologia. Sono rimasto in questa fossa fino ad oggi e solo allora ho capito una certa portata della questione. Oggi vorrei parlarvi del motivo per cui il cancro viene spesso scoperto in fase avanzata e se la diagnosi precoce e il trattamento precoce siano davvero utili.

01. Perché il cancro viene diagnosticato in fase intermedia o avanzata?

Perché molte persone spesso non prendono l'iniziativa di sottoporsi al test, ma si rivolgono al medico dopo la comparsa dei sintomi. Quando il cancro si sviluppa fino al punto in cui si manifestano sintomi evidenti, si trova sostanzialmente in una fase intermedia o avanzata.

Quindi, quando i miei amici mi chiedono consigli sulla salute, in pratica rispondo loro che devono sottoporsi a una visita medica ogni anno. Questo perché per una malattia come il cancro, il tasso di incidenza aumenta gradualmente con l'età e la probabilità aumenta significativamente quando si hanno più di 40 anni. Si può dire che l'unica soluzione è la diagnosi precoce e il trattamento precoce.

In effetti, si tratta di un importante consenso anche nella comunità accademica per quanto riguarda la prevenzione e il trattamento del cancro. Dopotutto, una volta che compaiono i sintomi clinici e un tumore di grandi dimensioni cresce, il numero di cellule cancerose nel corpo ha raggiunto almeno centinaia di milioni e c'è un'alta probabilità che le cellule cancerose si siano diffuse in altre sedi attraverso la circolazione sanguigna e linfatica, rendendo difficile la cura.

02. La diagnosi precoce può davvero individuare il cancro in tempo?

Qualcuno potrebbe chiedersi: la diagnosi precoce è davvero in grado di individuare il cancro in tempo? La risposta a questa domanda è sostanzialmente affermativa.

In effetti, non è difficile trarre una conclusione basandosi sui principi dell'insorgenza e dello sviluppo del cancro.

Anche le cellule tumorali sono cellule normali del nostro corpo umano, ma a causa di molti fattori, come mutazioni genetiche, danni ai cromosomi, epigenetica, ecc., le cellule normali iniziano a perdere il controllo e a mutare in cellule tumorali.

Tuttavia, la presenza di cellule tumorali non significa necessariamente che si abbia il cancro. Il nostro corpo è dotato di meccanismi immunitari e di altro tipo per prevenire il cancro, quindi la guerra continua. Le cellule tumorali continueranno a rafforzarsi durante la battaglia. Ad esempio, alcune cellule tumorali non hanno nemmeno bisogno delle 23 coppie di cromosomi delle cellule normali. Possono scartare molti geni non necessari per continuare a evolversi e deteriorarsi, iniziando poi a formare gruppi di cellule cancerose. Ci vuole molto tempo prima che una cellula cancerosa si replichi e proliferi in un tumore composto da centinaia di milioni di cellule.

Finché riusciremo a individuare e curare il tumore nelle sue fasi iniziali, ci saranno grandi possibilità di impedire che peggiori ulteriormente.

Ma la maggior parte delle persone non prende l'iniziativa di sottoporsi a un controllo, perdendo così l'opportunità di scoprirlo. Ciò che è ancora più spaventoso è che molti tumori non presentano sintomi evidenti nelle fasi iniziali. Anche se così fosse, possono essere facilmente confuse con le comuni “malattie minori”. Ad esempio, la sensazione di corpo estraneo nella gola causata dal cancro esofageo è simile a quella della faringite; la tosse del cancro ai polmoni è simile alla bronchite, il che è estremamente confuso. Con il progredire della malattia, le cellule tumorali cominciano a invadere i tessuti normali. Nei casi più gravi, iniziano a migrare verso altre parti del corpo attraverso la circolazione sanguigna e linfatica (ovvero, metastasi).

Quando ciò accade, spesso la situazione è già in una fase intermedia o avanzata ed è difficile da gestire.

Per questo motivo, molti studi nella comunità biomedica si stanno attualmente concentrando sulla risoluzione del problema di come ottenere una diagnosi precoce del cancro, il più presto possibile. E tutto questo dipende dalla comprensione delle caratteristiche del cancro.

03. Una delle strategie per la diagnosi precoce del cancro

Attualmente, una delle strategie più comuni per la diagnosi precoce del cancro nella pratica clinica è l'alfa-fetoproteina e l'antigene carcinoembrionario. Credo che molte persone abbiano notato questi due indicatori durante gli esami fisici.

Perché possono prevedere in una certa misura il cancro in fase iniziale? Il principio è che le cellule del corpo di un adulto normale hanno sostanzialmente smesso di espandersi, cioè hanno smesso di svilupparsi, quindi le proteine ​​nel corpo correlate alla replicazione e alla proliferazione cellulare vengono raramente espresse. Tuttavia, nei pazienti affetti da cancro questo fenomeno è completamente diverso. Quando le cellule tumorali iniziano a proliferare in modo incontrollato, alcuni fattori correlati alla replicazione e alla proliferazione cellulare aumenteranno. Pertanto, una volta testati gli indicatori rilevanti, è possibile osservare in una certa misura se le cellule del corpo stanno subendo una rapida proliferazione, determinando così se esiste la possibilità di un cancro.

Si può affermare che alcuni indicatori di screening del sangue negli esami fisici sono diventati una delle strategie comuni per la diagnosi precoce del cancro e hanno anche aiutato molte persone a rilevare con successo il cancro nelle fasi iniziali e a intervenire in tempo.

Tuttavia, questi indicatori presentano anche delle carenze, come la sensibilità (nessuna diagnosi errata) e la specificità (nessuna diagnosi errata), il che rappresenta un problema. Il risultato è che, nonostante esistano sempre più indicatori rilevanti per la diagnosi precoce del cancro, se non si effettua uno screening cieco mirato, la difficoltà e la sensibilità nel rilevare i diversi indicatori rappresenteranno un problema e non potranno essere ampiamente utilizzati.

04. Tecnologia di sequenziamento genico di nuova generazione basata sulla metilazione del cfDNA

Per questo motivo negli ultimi anni i ricercatori hanno lavorato intensamente per sviluppare nuovi mezzi tecnici. Una delle tendenze più promettenti è la tecnologia di sequenziamento genetico di seconda generazione basata sulla metilazione del cfDNA.

Questo nome potrebbe non esservi familiare, quindi dedicheremo un po' di tempo a presentarlo.

Il cosiddetto cfDNA è l'abbreviazione di DNA libero circolante. Le cellule subiscono molti processi biologici di base, come la replicazione, la proliferazione e l'apoptosi, cioè la morte cellulare programmata; il DNA cellulare verrà rilasciato nel sistema circolatorio dopo la perdita o l'apoptosi.

(Fonte della foto: Burning Rock Medical)

Le cellule cancerose, che sono essenzialmente cellule, non fanno eccezione; non sono immortali. Come accennato in precedenza, quando si manifesta un cancro, il numero di cellule tumorali ha spesso raggiunto dimensioni molto elevate, ma queste continueranno a morire e a rinascere, rilasciando nel sangue il DNA specifico delle cellule tumorali, il DNA tumorale circolante (ctDNA). Solo quando il numero di nuove cellule supera di gran lunga quello delle cellule morte si assisterà a una proliferazione maligna.

Sulla base di questo principio possiamo anche rilevare la presenza di ctDNA nel sangue. Pertanto, il primo passo di questa tecnologia di rilevamento è identificare il cfDNA nel sistema circolatorio e distinguere da esso il ctDNA, in modo da determinare se è presente un tumore maligno. Il passo successivo è identificare da quale organo provengono questi ctDNA.

In questo momento è necessario ricorrere a un'altra tecnologia: la metilazione.

La metilazione si riferisce all'aggiunta di un gruppo metilico alla base citosina. Può sembrare banale, ma ha conseguenze biologiche straordinarie.

Questa modifica della metilazione influenza direttamente l'espressione e la regolazione genica.

La metilazione è acquisita e specifica

Questi due fattori insieme determinano che i modelli di metilazione del DNA delle cellule cancerose e delle cellule normali saranno diversi e la tracciabilità dell'organo ctDNA può essere ottenuta attraverso segnali di metilazione.

Ho sempre prestato molta attenzione a questa direzione di ricerca, che è anche l'attuale direzione tecnologica d'avanguardia a livello internazionale. Infatti, le attuali ricerche sulla metilazione del cfDNA possono fornire un grande aiuto per la diagnosi precoce di alcuni specifici tipi di cancro. Quest'anno è stato pubblicato su Nature Biomedical Engineering (fattore di impatto: 25.671) il risultato di una ricerca correlata, pubblicata congiuntamente da Union Hospital, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Chest Hospital e Burning Rock Medical, riguardante il rilevamento ultrasensibile del cancro mediante metilazione del ctDNA.

(Fonte della foto: Burning Rock Medical)

Questo studio ha utilizzato la tecnologia ELSA-seq, in grado di catturare segnali deboli provenienti da tumori in fase iniziale nel sangue, identificare con precisione frammenti di metilazione correlati al cancro in quantità estremamente piccole di DNA e utilizzare l'apprendimento automatico per facilitare l'elaborazione del segnale, ottenendo così una diagnosi precoce del cancro.

Panoramica della tecnologia ELSA-seq: preparazione del campione → preparazione della libreria → sequenziamento profondo → riduzione del rumore → selezione delle caratteristiche → apprendimento automatico (fonte immagine: Burning Rock Medical)

Quando si parla di diagnosi precoce, la sfida più grande è stabilire quanto presto possa essere individuata. Ad esempio, se si taglia la parte marcia di una mela marcia, anche se la parte rimanente può sembrare intatta, è comunque sconsigliabile mangiarla perché in realtà si sono già formate delle macchie di muffa invisibili a occhio nudo. Più i punti sono piccoli, più è difficile individuarli e per individuarli è necessario usare un microscopio o altri mezzi. Lo stesso vale per la crescita e lo sviluppo dei tumori. Nelle fasi iniziali del cancro, i sintomi clinici non sono ancora comparsi. La chiave per rilevare i segnali del cancro il più precocemente possibile risiede nell'accuratezza della tecnologia di screening.

ELSA-seq ha migliorato significativamente le prestazioni rispetto ai principali kit commerciali (fonte immagine: Burning Rock Medical)

Il fulcro di ELSA-seq è catturare con precisione i frammenti di metilazione correlati ai segnali del cancro in quantità estremamente piccole di DNA. La sua caratteristica unica è l'amplificazione ad alta fedeltà e la cattura ad alta efficienza dei segnali. Rispetto alle prestazioni dei kit commerciali più diffusi, riesce a catturare in modo efficiente i segnali del cancro anche in quantità di cfDNA pari a 0,5 ng.

Risultati della verifica delle prestazioni ELSA-seq (fonte immagine: Burning Rock Medical)

La sua accuratezza di rilevamento è addirittura di un ordine di grandezza superiore a quella dell'attuale ddPCR più sensibile per la biopsia liquida, dimostrando la sua superiorità.

Attualmente, la comunità accademica sta ancora sviluppando tecnologie per la diagnosi precoce del cancro e i ricercatori stanno lavorando intensamente per sviluppare metodi di rilevamento con maggiore precisione e accuratezza, per offrire più opzioni per la diagnosi precoce del cancro.

Sebbene la maggior parte dei cinesi abbia ancora paura del cancro, per la maggior parte dei tumori la diagnosi precoce e il trattamento precoce rappresentano le strategie migliori. Come ha affermato l'Organizzazione Mondiale della Sanità, 1/3 dei tumori è prevenibile, 1/3 dei tumori può essere individuato e curato precocemente e il restante 1/3 dei tumori può essere trattato per ridurre il dolore e prolungare la vita.

Se scoperto in tempo, il cancro non è una malattia terminale.

rif.

Liang, Naixin, et al. "Rilevamento ultrasensibile del DNA tumorale circolante tramite sequenziamento di metilazione profonda supportato dall'apprendimento automatico." Ingegneria biomedica della natura (2021): 1-14.

Organizzazione Mondiale della Sanità Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (IARC): ultimi dati sull'incidenza globale del cancro nel 2020.