Nuova ricerca: quando questo organo centrale invecchia, le funzioni dell'intero corpo "regrediscono"

Il fegato è un importante organo di disintossicazione del corpo umano ed è responsabile di molteplici compiti, quali il metabolismo, la disintossicazione e l'immagazzinamento dell'energia. Di recente è stato pubblicato un articolo su Nature Cell Biology, una rivista sussidiaria di Nature, che rivela un nuovo meccanismo attraverso il quale il danno epatico favorisce l'invecchiamento multiorgano. L'invecchiamento del fegato non solo compromette la sua funzionalità, ma può anche diventare una "forza trainante" dell'invecchiamento sistemico.

Questa scoperta ha senza dubbio fatto suonare per noi un campanello d'allarme: proteggere il fegato non serve solo a lui, ma anche a ritardare l'invecchiamento e a preservare la salute dell'intero organismo. Quali sono quindi gli effetti dell'invecchiamento del fegato? Come possiamo proteggere il nostro fegato in modo scientifico?

L'invecchiamento del fegato è più dannoso di quanto pensi

Il nocciolo dell'invecchiamento del fegato risiede nell'invecchiamento delle cellule epatiche . Queste cellule entrano in uno stato chiamato "senescenza cellulare", caratterizzato dalla cessazione della divisione, dalla riduzione della funzione metabolica e da uno speciale fenomeno secretorio: il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP). Sebbene queste sostanze secrete possano inizialmente svolgere un ruolo riparativo e protettivo locale, ad esempio limitando l'entità del danno o favorendo la guarigione delle ferite, quando il numero di cellule invecchiate aumenta gradualmente, anche la secrezione di SASP aumenta e iniziano a manifestarsi i suoi effetti negativi.

Studi hanno dimostrato che la diffusione di questo stato di invecchiamento può innescare disfunzioni multiorgano. In altre parole, un grave invecchiamento del fegato non solo ridurrà l'efficienza della "fabbrica metabolica", ma potrebbe anche influenzare altri sistemi dell'organismo, facendo sì che l'intero organismo cada in un circolo vizioso di declino.

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Come si diffonde l'invecchiamento del fegato in tutto il corpo?

La "diffusibilità" dell'invecchiamento del fegato non è una questione semplice; comporta la distribuzione di secrezioni cellulari, l'attivazione di vie di segnalazione e meccanismi di risposta di altri organi.

Studi hanno dimostrato che gli epatociti senescenti secernono un gran numero di fattori del fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP), tra cui il fattore di crescita trasformante-β (TGFβ) è considerato un mediatore chiave . Questi fattori viaggiano attraverso il flusso sanguigno fino a raggiungere organi distanti, colpendo molteplici apparati, tra cui reni, cervello e polmoni.

I ricercatori hanno osservato una reazione a catena di invecchiamento multiorgano in un modello murino di invecchiamento specifico degli epatociti. I risultati hanno mostrato che il numero di cellule che esprimono l'inibitore del ciclo cellulare p21 nei reni è aumentato significativamente. Allo stesso tempo, gli indicatori della funzionalità renale, come i livelli plasmatici di cistatina C, sono aumentati, riflettendo una diminuzione dell'efficienza di filtrazione renale.

I topi Mdm2Hep (senescenza epatica) presentano una funzionalità renale compromessa, come evidenziato da livelli elevati di cistatina C e da una maggiore escrezione urinaria di aminoacidi.

Non solo, anche il cervello e i polmoni vengono colpiti in modo simile . Nell'esperimento, i topi hanno mostrato un aumento significativo dell'espressione di p21 nell'ippocampo, accompagnato da un declino della funzione cognitiva.

Ad esempio, nel test del labirinto a Y, il tempo impiegato nell'esplorazione del nuovo braccio nei topi indotti con senescenza degli epatociti è stato significativamente ridotto rispetto a quello nei controlli (dal 50% a circa il 20%). Questo declino della funzione cognitiva è strettamente correlato alla disfunzione neuronale nell'ippocampo. Nel tessuto polmonare compaiono gradualmente segni di fibrosi cellulare, il che suggerisce che l'invecchiamento polmonare potrebbe essere uno degli effetti a lungo termine dell'invecchiamento del fegato.

Aumento dell'espressione di p21 nel cervello e nei polmoni dei topi Mdm2Hep

Lo studio ha scoperto che il livello di TGFβ nel sangue dei topi con invecchiamento epatico era significativamente aumentato. Dopo aver bloccato il percorso di segnalazione del TGFβ, l'espressione di p21 è risultata significativamente ridotta nei reni e nel cervello dei topi con fegato invecchiato, indicando che l'invecchiamento di questi organi è stato significativamente alleviato. Questa scoperta conferma che il TGFβ svolge un ruolo fondamentale nella diffusione sistemica dell'invecchiamento del fegato.

bi: I risultati hanno mostrato che il numero di cellule p21-positive nei reni, nel cervello e nei polmoni dei topi trattati con inibitori di TGFβR1 era significativamente ridotto e la funzionalità renale era significativamente migliorata.

Allo stesso tempo, i ricercatori hanno verificato questo fatto in una coorte di pazienti con epatite acuta: i livelli di espressione di p21 e del marcatore del danno al DNA γH2AX erano significativamente aumentati nei campioni di biopsia del tessuto epatico dei pazienti. L'espressione di questi marcatori dell'invecchiamento non solo può distinguere i risultati di sopravvivenza e non sopravvivenza dei pazienti, ma è anche significativamente correlata con l'insorgenza di disfunzioni multiorgano.

Ad esempio, gli indicatori della funzionalità renale (come i livelli di creatinina sierica) dei pazienti non sopravvissuti hanno continuato a peggiorare durante l'ospedalizzazione e un'elevata espressione di p21 nel tessuto epatico era positivamente correlata alla gravità del deterioramento della funzionalità renale. Inoltre, un'elevata espressione di questi marcatori è associata anche all'insorgenza di encefalopatia epatica (come il deterioramento cognitivo), il che suggerisce che l'invecchiamento del fegato può influenzare la funzione cerebrale attraverso meccanismi di trasmissione sistemica.

bc: La percentuale di cellule p21 e γH2AX positive nel gruppo dei non sopravvissuti era significativamente più alta rispetto a quella del gruppo dei sopravvissuti, il che indica che il grado di senescenza degli epatociti è correlato alla prognosi della malattia.

de: I livelli di creatinina sierica nel gruppo dei non sopravvissuti sono aumentati significativamente nel tempo, indicando un peggioramento della funzionalità renale. Il livello di p21 nell'epatocita è correlato alla disfunzione renale.

f: I pazienti con livelli più elevati di p21 sono più suscettibili all'encefalopatia epatica, il che suggerisce che la senescenza degli epatociti è associata alla disfunzione del sistema nervoso centrale.

Attraverso questi esperimenti, lo studio ha rivelato come l'invecchiamento del fegato superi i limiti dei "problemi locali" e diventi una "forza motrice fondamentale" che influisce sulla salute dell'intero organismo.

Ciò ci ricorda anche che proteggere il fegato non significa solo preservare la funzionalità di un singolo organo, ma anche impedire che l'intero sistema corporeo ricada nella "catena dell'invecchiamento". Soprattutto durante le vacanze, un carico metabolico elevato rischia di aggravare questo processo di diffusione. Dobbiamo prestare particolare attenzione alle abitudini alimentari e di vita per evitare inutili rischi per la salute.

Questo protegge il nostro fegato

Per proteggere il fegato è particolarmente importante gestire in modo scientifico le abitudini alimentari e di vita. Con alcuni semplici accorgimenti puoi ridurre efficacemente il carico sul fegato e rallentarne il processo di invecchiamento.

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Abitudini alimentari

Per quanto riguarda la dieta, bisogna prestare attenzione a un regime alimentare equilibrato ed evitare cibi ricchi di zuccheri, grassi e sale, in particolare l'assunzione eccessiva di cibi grassi e dessert , per ridurre la pressione metabolica sul fegato. È meglio non fumare né bere.

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Stile di vita

Per quanto riguarda le abitudini di vita, mantenere un programma regolare è la chiave per proteggere il fegato. Rimanere alzati fino a tardi per un periodo prolungato interrompe il ritmo biologico del fegato e ne riduce la capacità di riparazione. L'esercizio moderato può aiutare a migliorare il metabolismo, ma è opportuno evitare esercizi ad alta intensità per non indurre stress ossidativo. Inoltre, gestire le proprie emozioni e ridurre lo stress può migliorare significativamente le condizioni generali del fegato.

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Controlli medici regolari

Se le condizioni lo consentono, è opportuno sottoporsi a regolari esami fisici, prestando particolare attenzione agli indicatori della funzionalità epatica e a possibili condizioni di fegato grasso o infiammatorie. Allo stesso tempo, le persone che hanno l'abitudine di bere possono provare a stabilire uno o due "giorni senza alcol" alla settimana per dare al fegato più tempo per ripararsi.

Un fegato sano è il fondamento di una buona qualità della vita. Mentre ci si gode l'imminente raduno della Festa di Primavera, adottare una dieta e uno stile di vita scientifici per ridurre il carico sul fegato può rendere la celebrazione più spensierata.

Riferimenti

[1]Kiourtis C, Terradas-Terradas M, Gee LM, et al. La senescenza epatocellulare induce senescenza e disfunzione multiorgano tramite TGFβ. Biochimica delle cellule naturali Italiano: 2024;26(12):2075-2083.

[2]https://www.nature.com/articles/s41556-024-01543-3

Pianificazione e produzione

Autore: Jiang Yongyuan, Master in Medicina Interna, Terza Università Medica Militare

Revisore: Yan Jie, primario del centro per le malattie epatiche, Ospedale Ditan, professore associato della Facoltà di Medicina dell'Università di Pechino

Un ringraziamento speciale a Tang Ruijun, medico curante, ricercatore assistente, secondo ospedale affiliato, Army Medical University

Pianificazione丨Wang Mengru

Redattore: Wang Mengru

Revisionato da Xu Lailinlin