L'uso di farmaci antitumorali per curare il "cancro immortale" potrebbe dare la speranza che i farmaci costosi scendano dall'"altare"

Le classifiche annuali di Science e Nature attirano l'attenzione della comunità scientifica mondiale. Nel 2024, sorprendentemente, lo stesso studio è apparso in entrambe le liste: il primo utilizzo riuscito della terapia con cellule CAR-T universali allogeniche per il trattamento di malattie autoimmuni. La rivista Science ha affermato che si prevede che questa innovativa ricerca CAR-T trasformerà il futuro panorama dei trattamenti CAR-T, mentre Nature ha definito gli scienziati cinesi che hanno guidato la ricerca "medici coraggiosi".

Science pubblica le sue dieci principali scoperte scientifiche

"Caccia" alle cellule tumorali

CAR-T, il cui nome completo è recettore antigenico chimerico delle cellule T, era originariamente un farmaco innovativo per l'immunoterapia contro il cancro. Il suo concetto di progettazione risale agli anni '80, quando gli scienziati avevano riconosciuto i due meccanismi principali dell'insorgenza dei tumori: uno è che le mutazioni genetiche all'interno delle cellule tumorali conferiscono loro la capacità di proliferare indefinitamente; l'altra è che le cellule tumorali sfuggono alla sorveglianza del sistema immunitario umano attraverso specifiche mutazioni genetiche.

Sulla base di questa comprensione, gli scienziati hanno elaborato l'idea di modificare e attivare il sistema immunitario umano per identificare nuovamente ed eliminare le cellule tumorali. La terapia CAR-T è nata da questo concetto. Questa terapia estrae innanzitutto le principali cellule immunitarie, i linfociti T, dal corpo umano e poi inserisce in modo intelligente una proteina progettata artificialmente, chiamata CAR, nella membrana cellulare di queste cellule.

Il design del CAR è estremamente ingegnoso: il lato rivolto verso l'esterno della cellula è un recettore in grado di riconoscere e legarsi con precisione a specifiche proteine ​​della superficie tumorale, il che conferisce alle cellule CAR-T la capacità di riconoscere con precisione le cellule tumorali; e il lato rivolto verso l'interno della cellula è un frammento proteico che può attivare l'effetto distruttivo delle cellule T, così che una volta che il CAR si lega alla proteina di superficie del tumore, la cellula T può essere immediatamente attivata per uccidere la cellula tumorale.

Dopo questa serie di trasformazioni, le cellule CAR-T vengono restituite al paziente. Queste cellule sono come dei "cacciatori" precisi che pattugliano il corpo e identificano con precisione le cellule tumorali, per poi attivare potenti meccanismi di uccisione per curare il cancro.

Negli ultimi 30 anni, la terapia CAR-T è stata sottoposta a diverse iterazioni e aggiornamenti, ottenendo risultati sorprendenti nel trattamento di alcuni tumori. Il caso più elogiato è quello della paziente Emily Whitehead.

Emily Whitehead, la prima paziente al mondo affetta da leucemia "guarita" dal CAR-T

Nel caso di Emily, aveva solo cinque anni quando le fu diagnosticata la leucemia linfoblastica acuta, un tumore del sangue difficile da curare. Tuttavia, presso il Children's Hospital di Philadelphia, negli Stati Uniti, i medici le hanno proposto una terapia CAR-T, che è ancora in fase sperimentale. La terapia è progettata per colpire una proteina chiamata CD19, espressa sulla superficie di tutte le cellule B, comprese quelle diventate cancerose. Identificando e uccidendo questi linfociti B, la terapia CAR-T ha "curato" con successo la leucemia di Emily. Oggi Emily si è diplomata e si è iscritta all'Università della Pennsylvania, dove è stata inventata per la prima volta la terapia CAR-T.

Il caso di "cura" di Emily porta speranza ai malati di cancro in tutto il mondo. Nel 2017, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha approvato la commercializzazione di due farmaci CAR-T simili, segnando l'ingresso ufficiale della terapia CAR-T nella fase di applicazione clinica.

Naturalmente, come tutte le invenzioni rivoluzionarie, i farmaci CAR-T non sono perfetti e sono ancora in fase di continua ottimizzazione. Queste ottimizzazioni si concentrano sulle seguenti direzioni: la tecnologia CAR-T può essere utilizzata per trattare più tumori o altri tipi di malattie, in particolare tumori solidi come il cancro ai polmoni e al fegato? A differenza dei tumori del sangue, i tumori solidi presentano strutture tridimensionali e microambienti locali più complessi. Il modo in cui le cellule CAR-T penetrano nei tumori e continuano a funzionare è un problema molto complesso dal punto di vista tecnico.

Inoltre, la preparazione dei farmaci CAR-T è attualmente molto laboriosa e costosa, poiché richiede che le cellule vengano estratte dal corpo del paziente per essere elaborate in vitro e poi reinfuse. Le cellule immunitarie di altre persone ovviamente non possono essere utilizzate direttamente senza modifiche, altrimenti causerebbero un forte rigetto immunitario. Quindi, è possibile preparare farmaci universali basati sulle cellule CAR-T in modo che un lotto di farmaci possa curare pazienti diversi? I grandi tentativi degli scienziati cinesi di utilizzare la tecnologia CAR-T per curare le malattie autoimmuni sembrano portare speranza nella soluzione di questi problemi.

Cambiare il panorama dei trattamenti

I dati epidemiologici mostrano che le malattie autoimmuni colpiscono circa l'8% della popolazione mondiale, e questa percentuale è ancora maggiore in Cina. Queste malattie sono spesso caratterizzate dal fatto di essere "difficili da curare" e talvolta sviluppano complicazioni potenzialmente letali, e sono spesso definite "cancro immortale".

Poiché la causa esatta della malattia non è chiara, i trattamenti medici esistenti possono solo controllarne i sintomi. Utilizzando la terapia CAR-T per il trattamento delle malattie autoimmuni, alla fine del 2022 un team di ricerca scientifica nel campo della reumatologia e dell'immunologia in Cina ha ufficialmente iniziato a formulare un piano di sperimentazione clinica.

Introduzione di Science ai risultati della ricerca sull'uso efficace della terapia con cellule CAR-T nel trattamento delle malattie autoimmuni

Il primo paziente selezionato dal team era una paziente di sesso femminile affetta da miopatia necrotizzante immunomediata, caratterizzata da necrosi delle fibre muscolari e debolezza progressiva, mentre il secondo e il terzo paziente erano pazienti di sesso maschile affetti da sclerosi sistemica, caratterizzati da dolore e indurimento progressivo della pelle. Le condizioni di tutti e tre sono molto gravi e riescono a malapena a prendersi cura di se stessi.

Due settimane dopo aver ricevuto la terapia con cellule CAR-T, si è verificato un miracolo. Il primo paziente ha riacquistato la forza di sollevare le braccia e pettinarsi. Anche i sintomi gravi degli altri due pazienti cominciarono ad attenuarsi. Dopo più di 6 mesi, le condizioni dei tre pazienti erano in remissione a lungo termine.

Nelle malattie autoimmuni, le cellule B agiscono spesso rilasciando autoanticorpi tossici che attaccano le articolazioni, i polmoni, i reni e altre parti del corpo. Nella terapia CAR-T tradizionale, i medici isolano le cellule T dai globuli bianchi del paziente. Queste cellule vengono poi modificate geneticamente in modo che cerchino e distruggano le cellule B e poi vengono restituite al paziente.

Una delle caratteristiche principali della terapia CAR-T utilizzata dagli scienziati cinesi per le malattie autoimmuni è che queste cellule T non provengono dai pazienti, ma dai donatori. I ricercatori hanno utilizzato cellule T provenienti da donatori e, dopo l'editing genetico, hanno permesso a queste cellule CAR-T di uccidere specificatamente le cellule B nel corpo del paziente che si erano "rivolte contro" e avevano attaccato il corpo del paziente, curando così la malattia.

Attualmente, il team ha utilizzato diversi tipi di cellule CAR-T universali allogeniche per curare 24 pazienti e ha ottenuto l'effetto terapeutico atteso. Ciò non solo apre le porte al trattamento delle malattie autoimmuni con la terapia cellulare CAR-T, ma rappresenta anche un audace tentativo di rendere le cellule CAR-T un prodotto già pronto.

La rivista Science ha affermato: "Questo potrebbe aprire un nuovo capitolo nel trattamento delle malattie autoimmuni". La rivista Nature ritiene che, se avrà successo, l'uso di cellule donatrici per produrre cellule CAR-T potrebbe consentire una produzione su larga scala di CAR-T, riducendo così i costi e ampliandone la copertura.

Sapete, da quando è stato lanciato il primo prodotto CAR-T nel 2017, ci si è trovati di fronte a un duplice dilemma: i pazienti dicono di non poterselo permettere e le aziende farmaceutiche dicono di non riuscire a guadagnarci. Anche adesso il mio Paese ha già diversi prodotti per la terapia cellulare CAR-T, ma il prezzo resta fermo a milioni di yuan, una cifra astronomica per la maggior parte delle famiglie.

Le aziende farmaceutiche non possono scendere a compromessi o fare concessioni sui prezzi dei farmaci perché, anche a prezzi così elevati, si tratta comunque di un'attività in perdita. Poiché i prodotti CAR-T utilizzati per curare il cancro devono essere "personalizzati", i CAR-T autologhi richiedono la raccolta di cellule T da ciascun paziente, quindi ogni paziente necessita di una linea di produzione separata e i prodotti preparati sono destinati esclusivamente all'uso personale del paziente.

In termini di produzione e preparazione, una volta che le cellule T dei pazienti raccolte giungono alla base di preparazione del prodotto, devono essere sottoposte a rigorosi controlli di qualità e a fasi di ispezione per garantire che soddisfino gli standard di trasfusione. Ecco perché tutti i prodotti CAR-T sono più costosi.

Per risolvere questo dilemma, i farmaci basati sulle cellule CAR-T possono solo passare dalla "personalizzazione personale" alla "produzione di massa". I risultati positivi degli scienziati cinesi che hanno utilizzato la terapia CAR-T universale allogenica per curare le malattie autoimmuni hanno senza dubbio portato speranza per la produzione di massa di prodotti CAR-T e offerto ai pazienti nuove speranze di cura.