Nuova scoperta! Questa cellula può riparare i danni al fegato!

il mio Paese ha la più alta prevalenza di malattie epatiche al mondo, con circa 300.000-400.000 persone che muoiono ogni anno per questo motivo. L'insufficienza epatica è una delle principali cause di morte nei pazienti affetti da malattie del fegato. Sebbene il fegato abbia la capacità di rigenerarsi dopo un danno, nei casi di insufficienza epatica acuta (ALF) questa capacità rigenerativa è spesso insufficiente e il trapianto di fegato d'urgenza diventa l'unica opzione terapeutica.

La carenza di donatori ha fortemente limitato l'applicazione clinica del trapianto di fegato : meno dell'1% dei pazienti all'anno riesce a sottoporsi a trapianto di fegato. Abbiamo quindi urgente bisogno di terapie pro-rigenerative efficaci per potenziare le capacità rigenerative e riparative intrinseche del fegato.

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Per approfondire la comprensione della rigenerazione del fegato umano, i ricercatori dell'Università di Edimburgo in Scozia hanno utilizzato tecnologie all'avanguardia, come il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo, per decostruire il processo di rigenerazione del fegato umano e hanno scoperto un tipo di cellula responsabile della riparazione del tessuto epatico danneggiato, ovvero la sottopopolazione di epatociti migratori ANXA2+.

Il documento correlato è stato pubblicato online sulla rivista Nature il 1° maggio 2024. Esploriamo insieme il mistero della rigenerazione del fegato!

I ricercatori dell'Università di Edimburgo in Scozia hanno pubblicato uno studio in cui analizzano la rigenerazione del fegato umano. Fonte dell'immagine: sito web ufficiale della rivista Nature

Decostruire la rigenerazione del fegato umano attraverso molteplici modalità

Esaminando campioni di trapianto di fegato umano provenienti da pazienti affetti da insufficienza epatica acuta e malattia epatica cronica, i ricercatori hanno scoperto che l'insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo (APAP-ALF) presentava una significativa proliferazione di epatociti.

Dal punto di vista strutturale, l'avvelenamento da paracetamolo può causare una necrosi confluente degli epatociti che si estende verso l'esterno dall'area venosa pericentribolare. Rispetto alla regione residua vitale (RVR), la proliferazione degli epatociti nella regione perinecrotica (PNR) è risultata significativamente aumentata.

Modello di necrosi lobulare epatica nell'insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo. Fonte dell'immagine: adattato dal riferimento [3]

Per decostruire la rigenerazione del fegato umano, i ricercatori hanno utilizzato un approccio multimodale, che comprende il sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo (snRNA-seq), la trascrittomica spaziale (ST) e l'ibridazione fluorescente in situ a singola molecola multiplex (MsmFISH), per stabilire una mappa pan-lignaggio a singola cellula della rigenerazione del fegato umano, rivelando che nell'insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo, gli epatociti umani residui mostrano plasticità funzionale per compensare la massiccia perdita di epatociti della vena pericentrale.

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Sottoinsiemi di epatociti migratori ANXA2-positivi

Il ripristino degli epatociti è un processo fondamentale nella rigenerazione del fegato. Alla luce di ciò, i ricercatori si sono concentrati sugli epatociti nel set di dati di sequenziamento dell'RNA a singolo nucleo e hanno scoperto una sottopopolazione unica di epatociti ANXA2-positivi che aumentava significativamente nei fegati con insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo e presentava una morfologia migratoria con increspature della membrana e lamellipodi estesi.

Gli epatociti ANXA2-positivi aumentavano significativamente nell'insufficienza epatica acuta indotta da paracetamolo e presentavano una morfologia migratoria. Fonte dell'immagine: adattato dal riferimento [3]

Inoltre, i ricercatori hanno osservato sottopopolazioni di epatociti ANXA2-positive in un modello murino di danno epatico acuto indotto da paracetamolo, con un andamento simile a quello riscontrato negli esseri umani, il che ha consentito ai ricercatori di utilizzare il modello murino per studiare più in dettaglio le dinamiche della rigenerazione epatica.

Prima proliferare o prima guarire? Questo è un problema

Osservando il processo dinamico di rigenerazione del fegato dopo un danno epatico indotto da paracetamolo nei topi, gli scienziati hanno scoperto che c'era una differenza di tempo tra la chiusura della ferita e la proliferazione degli epatociti: la necrosi degli epatociti ha raggiunto il picco 36 ore dopo il trattamento con paracetamolo ed è diminuita di oltre il 50% dopo 48 ore, mentre la proliferazione degli epatociti ha raggiunto il picco a 72 ore, indicando che la guarigione della ferita epatica precede la proliferazione degli epatociti.

Curva temporale della chiusura della ferita epatica e della proliferazione degli epatociti (Fonte dell'immagine: adattata dal riferimento 3)

Come fanno le ferite al fegato a chiudersi così rapidamente? Marcando gli epatociti in proliferazione, i ricercatori hanno scoperto che la maggior parte degli epatociti nell'area necrotica vicino alla vena centrale non erano in fase di nuova proliferazione. Potrebbero essere gruppi di cellule in migrazione?

Come si chiudono le ferite al fegato?

Migrazione cellulare!

Per scoprirlo, i ricercatori hanno utilizzato la microscopia intravitale 4D per studiare se gli epatociti migrano in vivo dopo un danno epatico indotto da paracetamolo.

I risultati hanno mostrato che quando sono comparsi epatociti ANXA2-positivi (da 36 a 42 ore dopo la lesione epatica), gli strati di epatociti sono migrati collettivamente, si sono formate pieghe della membrana e lamelle sul bordo anteriore degli epatociti vicino alla ferita e l'area necrotica è diminuita del 19,4% durante l'imaging.

La mobilità degli epatociti nella zona perinecrotica (PNR) era significativamente maggiore di quella nella zona residua vitale (RVR). Ciò dimostra che la causa principale della guarigione delle ferite dopo un danno epatico è la migrazione degli epatociti!

ANXA2 negli epatociti regola la chiusura delle ferite

Il gene ANXA2 è un marcatore chiave per la migrazione degli epatociti negli esseri umani e nei topi; studi precedenti hanno inoltre dimostrato che ANXA2 regola la migrazione cellulare in altri contesti patologici.

Per determinare il ruolo funzionale del gene ANXA2 nel danno epatico indotto dal paracetamolo nei topi, i ricercatori hanno specificamente inibito il gene Anxa2 negli epatociti in vivo e hanno scoperto che gli epatociti nella zona perinecrotica (PNR) non migravano e la ferita al fegato non riusciva a chiudersi. Ciò suggerisce che l'espressione dell'ANXA2 negli epatociti regola la migrazione degli epatociti e la guarigione delle ferite durante il danno epatico e la rigenerazione indotti dal paracetamolo.

La ferita al fegato non può chiudersi dopo l'abbattimento di Anxa2 (la linea tratteggiata indica l'area necrotica) (Fonte dell'immagine: adattata dal riferimento 3)

A questo punto, comprendiamo finalmente il processo di rigenerazione del fegato: dopo che il paracetamolo provoca danni al fegato, il gruppo di cellule migratorie ANXA2-positive prende il comando e chiude rapidamente la ferita, dopodiché altre cellule epatiche iniziano a proliferare rapidamente per ripristinare la struttura del fegato.

Non assomiglia molto al modo in cui guariscono le ferite della pelle? Sì, la rapida ricostruzione della barriera epidermica è essenziale per prevenire l'invasione di agenti patogeni; anche la rapida guarigione delle ferite epatiche è utile per ripristinare la barriera intestino-fegato e prevenire la diffusione batterica che porta alla sepsi e all'insufficienza multiorgano.

Gli epatociti "leader" ANXA2-positivi chiudono rapidamente le ferite epatiche (fonte immagine: adattata dal riferimento 3)

Conclusione

Nell'antica mitologia greca, Prometeo, che rubò il fuoco della civiltà per l'umanità, venne beccato nel suo fegato da un'aquila malvagia. Il giorno dopo il suo fegato ricresciuto. Ciò dimostra che l'uomo ha scoperto molto tempo fa la potente capacità rigenerativa del fegato.

Ma fino ad oggi il segreto della rigenerazione del fegato non è stato ancora del tutto svelato. In questo studio abbiamo osservato un aspetto inaspettato della rigenerazione epatica, che fornisce nuove idee per promuovere la rapida ricostruzione della normale microarchitettura epatica e per sviluppare terapie per la riparazione della barriera intestino-fegato. Non vediamo l'ora di vedere i risultati di questa ricerca trovare una rapida applicazione nella pratica clinica!

Riferimenti

[1] Xiao, J., et al., Carico globale delle malattie epatiche e tendenze della ricerca: analisi da una prospettiva cinese. 71(1): p. 212-221.

[2] Michalopoulos, GK e B. Bhushan, Rigenerazione del fegato: meccanismi biologici e patologici e implicazioni. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2021. 18(1): p. 40-55.

[3] Matchett, KP, et al., Decodifica multimodale della rigenerazione del fegato umano. Natura, 2024. 630(8015): p. Italiano: 158-165.

[4] Kpetemey, M., et al., MIEN1, un nuovo interattore dell'Annessina A2, promuove la migrazione delle cellule tumorali migliorando l'espressione della superficie cellulare AnxA2. Mol Cancer, 2015. 14: p. 156.

[5] Babbin, BA, et al., L'annessina 2 regola la diffusione delle cellule epiteliali intestinali e la chiusura delle ferite attraverso la segnalazione correlata a Rho. Italiano: Giovanni Battista Piranesi, 2007. 170(3): p. 951-66.

[6] Headon, D., Inversione della stratificazione durante la guarigione delle ferite. Biotecnologie della cellula, 2017. 19(6): p. 595-597.

Pianificazione e produzione

Prodotto da Science Popularization China

Autore: Università Li Yuhuan Jilin

Produttore丨China Science Expo

Redattore: Yang Yaping

Revisionato da Xu Lai e Lin Lin