Gli esseri umani possono solo "uccidere" i virus? Virologo: anche la "sovversione" è possibile

L'impressione che la maggior parte delle persone ha della ricerca biologica deriva fondamentalmente dai film di fantascienza: gli scienziati si trovano nei guai, l'umanità affronta un disastro e gli eroi salvano la Terra. Nel 2020, il disastro è arrivato davvero e la nuova pandemia di coronavirus ha travolto il mondo. Di cosa diavolo si occupavano i virologi? I virologi hanno qualche consiglio speciale per combattere l'epidemia? I virus possono causare malattie, ma possono anche curarle? L'articolo di oggi vi aiuterà a comprendere la ricerca e l'applicazione dei virus.

Scritto da Li Qingchao (Università Normale dello Shandong)

I virus sono un'importante classe di agenti patogeni che causano malattie nell'uomo. Molto prima che gli esseri umani sapessero cosa fossero i virus, avevano già trovato il modo di affrontarli. I cinesi iniziarono a usare il vaiolo umano per prevenire il vaiolo durante la dinastia Ming. Nel 1798, il medico britannico Jenner inventò il metodo per utilizzare il vaiolo bovino come vaccino per prevenire il vaiolo.

Nel 1885, lo scienziato francese Pasteur inventò il vaccino contro la rabbia.

Nel 1892 fu scoperto il primo virus: il virus del mosaico del tabacco, più piccolo dei batteri e in grado di far ammalare le piante.

Il primo virus animale fu scoperto nel 1898: si trattava del virus della febbre aftosa, che infettava bovini e ovini.

Il primo virus umano fu scoperto nel 1901: si trattava del virus della febbre gialla trasmesso dalle zanzare.

Nel 1911 fu scoperto il virus del sarcoma di Rous, che causa tumori nei polli (Figura 1).

Figura 1. Alcuni nodi importanti nello sviluppo della virologia (fonte: Wikipedia, ecc.)

Successivamente, la comprensione dei virus divenne sempre più approfondita e la ricerca sui virus divenne una disciplina a sé stante: la virologia (Figura 2). Contrariamente a quanto la maggior parte delle persone immagina, la ricerca virologica, oltre a rispondere a domande scientifiche di base e a prevenire e curare malattie virali, comporta anche lo sviluppo e l'utilizzo di virus. Tutte e tre le funzioni sono inscindibili dal più importante strumento di ricerca sui virus: il sistema operativo genetico inverso. Si può dire che questo sistema sia il "libro segreto dei veleni" dei virologi.

Figura 2. I principali contenuti della ricerca in virologia e discipline correlate (disegnati dall'autore). Compresa la struttura, la classificazione e l'evoluzione dei virus; il processo di replicazione dei virus; l'interazione tra virus e ospiti e la loro patogenicità e cancerogenicità; tecniche di ricerca sui virus (come l'isolamento e la coltura del virus)

Fase 1: rilevamento del virus Il primo passo nella ricerca virologica è il rilevamento del virus.

Il rilevamento di virus noti viene utilizzato principalmente nella diagnosi medica e nelle indagini epidemiologiche. I metodi di rilevamento utilizzati includono principalmente la diagnosi dei sintomi, i test immunologici, i test degli acidi nucleici e alcuni esperimenti di coagulazione e altre rilevazioni di reazioni specifiche.

I virus sconosciuti devono essere scoperti attraverso il processo di isolamento, coltivazione e identificazione; infine, i virus possono essere osservati direttamente attraverso un microscopio elettronico. Ma alla fine dovremo ottenere la sequenza del genoma del virus tramite sequenziamento. Questo perché la sequenza del genoma del virus è la sua componente più importante. Catturare la sequenza del genoma del virus equivale a trovare il virus stesso.

Grazie al rapido sviluppo della scienza e della tecnologia, oggi i ricercatori possono facilmente scoprire un gran numero di nuovi virus utilizzando la tecnologia del sequenziamento profondo (Figura 3). Per i pazienti sospettati di essere infetti da agenti patogeni sconosciuti, possiamo raccogliere campioni nei luoghi appropriati, estrarre acidi nucleici, creare librerie ed eseguire il sequenziamento approfondito. Dopo il sequenziamento, la sequenza del patogeno viene individuata tramite metodi bioinformatici e vengono forniti i risultati dell'identificazione.

Figura 3. Deep sequencing per rilevare nuovi virus, https://www.mgitech.cn/news/caseinfo/12/

Usate il grande trucco: una volta scoperto il virus, come dovremmo condurre la ricerca? Successivamente, presenteremo lo strumento di ricerca più importante utilizzato dai virologi: il sistema operativo di genetica inversa.

01 Genetica e genetica inversa

Per comprendere la genetica inversa, è necessario innanzitutto comprendere un po' di genetica. Osservando gli organismi possiamo scoprire alcune caratteristiche strutturali e funzionali, come il colore dei capelli, della pelle e delle pupille. Questi sono chiamati fenotipi. Il fenotipo è determinato dal genoma dell'organismo e l'intera combinazione genetica di un singolo organismo è chiamata collettivamente genotipo (Figura 4). Il genotipo determina il fenotipo e il fenotipo riflette il genotipo.

All'inizio, le persone non conoscevano la natura dell'ereditarietà, quindi studiavano inizialmente le questioni genetiche basandosi sul fenotipo. Mendel utilizzò i piselli e Morgan i moscerini della frutta per studiare la genetica. Hanno utilizzato i fenotipi dei fiori rossi e bianchi dei piselli o degli occhi rossi e bianchi dei moscerini della frutta per ricercare leggi genetiche e individuare geni correlati ai fenotipi. Pertanto, la genetica classica studia il genotipo in base al fenotipo, il che è genetica anticipatrice.

Figura 4. Fenotipo e genotipo

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042698901002620

https://www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/pidds-genetics-inheritance

Nella genetica avanzata, è necessario selezionare i mutanti con fenotipi specifici attraverso la mutazione naturale o la mutazione indotta, quindi individuare quale gene determina questo fenotipo e studiarne la funzione.

Nella genetica inversa, gli scienziati ottengono un gene sconosciuto e possono mutarlo attivamente o modificarne il livello di espressione (sovraespressione, sottoespressione o knockout). Osservano poi quali cambiamenti fenotipici sono causati dalla mutazione genetica o dal cambiamento nell'espressione genica e li confrontano con il fenotipo del tipo selvatico (genotipo normale che non è stato modificato artificialmente) per dedurre la funzione del gene. Pertanto, la genetica inversa consiste nello studiare la funzione dei geni modificando il genotipo e osservando i risultati dei cambiamenti fenotipici (Figura 5).

Figura 5. Genetica diretta e genetica inversa

02 Il prerequisito per la genetica inversa è la tecnologia dell'ingegneria genetica

Sulla base di questo concetto, non è difficile capire che nella genetica inversa è necessario modificare sequenze specifiche di acidi nucleici e che questa tecnologia di modifica è in realtà possibile solo dopo aver compreso la struttura e la funzione del DNA, un materiale genetico, e aver sviluppato una serie di strumenti di ingegneria genetica, enzimi o metodi di ingegneria genetica. L'ingegneria genetica è una tecnologia che utilizza la biotecnologia per manipolare direttamente i geni degli organismi e modificare la composizione genetica delle cellule. Pertanto l'idea della genetica inversa è apparsa più tardi rispetto all'idea della genetica classica.

Il DNA è il materiale genetico degli organismi cellulari. È più stabile dell'RNA e la maggior parte degli strumenti enzimatici impiegati nell'ingegneria genetica agiscono sul DNA. Pertanto la modifica del materiale genetico avviene principalmente sul DNA. Eseguiamo principalmente modifiche del materiale genetico sui plasmidi (Figura 6) perché i plasmidi sono un tipo di DNA libero esterno al genoma che può replicarsi in modo indipendente. Sono relativamente facili da amplificare e possono essere realizzati nei batteri o nei lieviti. (Per maggiori informazioni sui plasmidi, visita l'articolo di Fan Pu "Cos'è un plasmide? Dalle armi biologiche agli alimenti geneticamente modificati, è correlato ad esso")

Figura 6. Plasmide

(Fonte: https://www.genome.gov/genetics-glossary/Plasmid)

03 Cloni infettivi

I genomi virali sono solitamente piccoli, quindi possiamo assemblare una copia del genoma virale con DNA a doppio legame in un plasmide. L'introduzione nelle cellule di questi DNA plasmidici contenenti sequenze virali, o RNA prodotto tramite trascrizione guidata dai plasmidi, tramite un processo chiamato "transfezione", può dare istruzioni alle fabbriche cellulari di produrre proteine ​​virali, replicare nuovi genomi virali e assemblarli e rilasciarli per produrre particelle virali infettive.

Il genoma virale può essere costituito da DNA o RNA. Il genoma di un virus a DNA può essere amplificato, tagliato e poi direttamente collegato a un plasmide; mentre il genoma di un virus a RNA richiede un processo di trascrizione inversa per guidare la sintesi del DNA, e poi viene convertito in DNA prima di essere legato a un plasmide. Questi plasmidi che trasportano sequenze del genoma virale e possono produrre particelle virali infettive sono chiamati "cloni infettivi". Trasfettando il clone infettivo costruito nelle cellule, o trasfettando le cellule dopo averlo trascritto in RNA, è possibile produrre nuovi virus (Figura 7).

Figura 7. Costruzione di cloni infettivi e produzione di virus, adattato da Wikipedia

04 Sistema operativo genetico inverso

Come accennato in precedenza, l'idea della ricerca genetica inversa è quella di modificare la sequenza genica, studiare il fenotipo in base al genotipo e quindi studiare la funzione genica. Lo stesso vale per i virus: costruendo cloni infettivi, modificandoli geneticamente e trasferendo i cloni infettivi modificati nelle cellule, è possibile produrre virus con mutazioni. Questi nuovi virus vengono poi utilizzati per infettare cellule o ospiti e vengono osservati fenotipi come la replicazione virale e i sintomi dell'ospite, in modo da poter studiare le funzioni dei geni correlati al virus (Figura 8). Chiamiamo questo sistema il sistema operativo genetico inverso del virus.

Figura 8. Sistema di genetica inversa per la ricerca sui virus, adattato da Wikipedia

Prendiamo come esempio il sistema operativo genetico inverso recentemente rilasciato per il nuovo coronavirus [1]: utilizza il lievito per ottenere cloni infettivi. Innanzitutto, l'RNA genomico del nuovo coronavirus viene sottoposto a trascrizione inversa e amplificato per ottenere frammenti di DNA, oppure la versione del DNA del virus viene sintetizzata direttamente, dopodiché il clone infettivo del plasmide viene sintetizzato in modo ricombinante nel lievito. Dopo l'estrazione, il plasmide viene trascritto e sintetizzato in RNA. Dopo che l'RNA è stato trasfettato nelle cellule, è possibile produrre il nuovo coronavirus (Figura 9).

Figura 9. Clone infettivo del coronavirus[1]

Che sia per la ricerca, per i vaccini o per le cure, per creare un virus dobbiamo modificare il plasmide. Durante il processo di modifica, utilizzeremo strumenti di ingegneria genetica come siti di taglio enzimatici, marcatori di screening e frammenti plasmidici necessari. Allo stesso tempo, le nostre sequenze virali sono ottenute da virus naturali. Nel processo di progettazione e produzione di cloni infettivi, utilizzeremo inevitabilmente modelli teorici e idee progettuali esistenti. Anche se un nuovo virus viene sintetizzato artificialmente da zero, rimarranno tracce artificiali in aspetti come la frequenza di utilizzo dei codoni. Pertanto è facile identificare se un virus è stato sintetizzato artificialmente.

L'applicazione del sistema operativo genetico inverso dei virus nella ricerca virologica è uno strumento molto importante in virologia e nei campi correlati delle scienze della vita. Può essere utilizzato per la ricerca di base, studiando le funzioni dei vari geni del virus, e può anche essere utilizzato per lo sviluppo di vaccini. I virus possono anche essere utilizzati come vettori, caricati con diverse sequenze geniche, per altre ricerche sulle scienze della vita. Inoltre, con lo sviluppo delle scienze della vita, le prospettive di utilizzo dei vettori virali nella terapia cellulare, nella terapia genica e nel trattamento del cancro stanno diventando sempre più rosee.

01 Ricerca di base e applicazione

Le idee e gli strumenti della virologia sono ampiamente utilizzati nella ricerca biologica di base. Attualmente, i vettori virali sono ampiamente utilizzati in vari ambiti, quali la sovraespressione genica, il knockout, il knockdown e la modifica dei modelli animali. Prendiamo come esempio l'applicazione degli pseudovirus nella ricerca virologica (Figura 10): possiamo utilizzare il metodo di base del sistema operativo genetico inverso per produrre particelle di pseudovirus, in modo che l'involucro delle particelle di pseudovirus contenga la proteina dell'involucro del virus in esame, che può essere utilizzata per simulare l'antigenicità, la neutralizzazione e il processo di infezione precoce delle particelle virali; Tuttavia, le particelle contengono solo genomi virali difettosi o nessun genoma, quindi lo pseudovirus non può completare il ciclo di replicazione virale e non causerà la malattia dell'ospite. Grazie alla maggiore sicurezza, con l'ausilio di particelle pseudovirus, possiamo studiare alcuni virus pericolosi in laboratori con livelli di biosicurezza relativamente bassi.

Figura 10. Particelle pseudovirali utilizzate nella ricerca sul coronavirus (citate da GenScript)

02 Ricerca e sviluppo e produzione di vaccini

Ognuno di noi è stato vaccinato. È possibile toccare la cicatrice sul braccio lasciata dall'iniezione di BCG. I vaccini prevengono le malattie stimolando l'organismo a produrre una protezione immunitaria acquisita. In base ai componenti del vaccino, questo può essere suddiviso in vaccini inattivati, vaccini vivi attenuati, tossoidi, vaccini subunitari, vaccini proteici o polipeptidici ricombinanti, vaccini a vettore virale, vaccini a DNA o RNA, ecc. I vaccini devono soddisfare due condizioni contemporaneamente: devono stimolare l'organismo a produrre una protezione immunitaria efficace e non causare malattie. Il processo di vaccinazione è simile ad un addestramento militare del sistema immunitario: allenare il sistema immunitario senza danneggiare l'organismo. La cosiddetta immunità è in realtà la capacità dell'organismo di eliminare rapidamente gli agenti patogeni non appena li incontra nuovamente, impedendo alle persone (o agli animali) di ammalarsi.

Diamo un'occhiata a un esempio di utilizzo di un sistema di genetica inversa per creare un vaccino (Figura 11). Sappiamo che l'influenza muta frequentemente e che i ceppi virali prevalenti ogni anno potrebbero essere diversi. Dopo aver cambiato "travestimento", il sistema immunitario non lo riconoscerà. Dobbiamo quindi produrre nuovi vaccini antinfluenzali basati sui ceppi virali prevalenti quell'anno. È qui che entra in gioco il sistema operativo genetico inverso: ① Rileviamo i ceppi forti prevalenti nella clinica e otteniamo le sequenze codificanti i loro antigeni; ② Quindi, attraverso l'ingegneria genetica, abbiamo ricombinato le sequenze codificanti della parte antigenica nei cloni infettivi dei ceppi deboli del vaccino; ③ Quindi trasferiamo questi plasmidi nelle cellule e possiamo produrre nuovi ceppi deboli di vaccino che trasportano antigeni di ceppo forte ma non sono patogeni e possono essere utilizzati per prevenire l'influenza prevalente quell'anno.

Figura 11. Sistema di genetica inversa per produrre il vaccino antinfluenzale (Fonte: Wikipedia, modificato dall'autore)

Il modo più efficace per prevenire le malattie virali è sviluppare vaccini. Per prevenire e controllare la nuova epidemia di coronavirus, i ricercatori di tutto il mondo stanno lavorando duramente per sviluppare un vaccino contro il nuovo coronavirus. Il nuovo vaccino ricombinante contro il coronavirus (vettore adenovirus) ("Ad5-nCoV") sviluppato dal team dell'accademico Chen Wei in Cina è entrato nella fase II degli studi clinici. Come suggerisce il nome, il vettore virale utilizzato in questo vaccino è l'adenovirus, un virus a DNA senza involucro. Eliminiamo i geni che causano la malattia e alcuni geni irrilevanti nell'adenovirus, quindi introduciamo in modo ricombinante i geni di espressione della proteina antigenica del nuovo coronavirus per produrre un vaccino contro il coronavirus basato sul vettore dell'adenovirus. I vettori adenovirus sono caratterizzati da elevata efficienza, elevato titolo (il titolo si riferisce alla concentrazione del virus), bassa patogenicità e non si integrano nei cromosomi della cellula ospite. Sono un vettore virale comunemente utilizzato. Attualmente, i ricercatori in patria e all'estero hanno utilizzato anche strategie quali vaccini inattivati, vaccini subunitari, particelle pseudovirus, vaccini vettoriali del poxvirus e vaccini nanoparticellari per sviluppare vaccini (Figura 12). Tra questi, i vaccini nanoparticellari sono nanoparticelle composte da antigeni virali e componenti proteiche autoassemblate.

Figura 12. Strategia di sviluppo del vaccino COVID-19

(Fonte: https://research.sinica.edu.tw/covid-19-vaccine-academia-sinica/)

03 I virus possono anche curare le malattie

I virus o i vettori virali possono essere utilizzati anche nella terapia fagica, nella terapia cellulare, nella terapia genica e nel trattamento e nella prevenzione del cancro.

Grazie alla scoperta e all'applicazione di vari antibiotici, i danni causati dai batteri alla salute umana sono stati notevolmente ridotti. Tuttavia, l'abuso di antibiotici ha portato con sé il problema della resistenza batterica. Alcuni batteri possiedono una resistenza multipla agli antibiotici e per questo li chiamiamo superbatteri. Le infezioni da superbatteri sono molto pericolose e rappresentano un problema molto difficile in medicina. I batteriofagi sono virus che possono infettare i batteri. Per questo motivo, l'impiego dei batteriofagi per trattare le infezioni batteriche resistenti ai farmaci è diventato una delle idee per la cura delle infezioni batteriche. Nel 2015, una coppia di scienziati dell'Università della California era in viaggio in Egitto quando il marito, Tom Patterson, venne infettato da un superbatterio e si trovò in condizioni critiche. Successivamente si riprese grazie alla terapia fagica (Figura 13).

Figura 13. Terapia fagica per l'infezione da superbatteri

https://www.bbc.com/zhongwen/simp/world-50336647

Il cancro è una malattia che rappresenta una grave minaccia per la salute umana e alcuni virus possono causare la dissoluzione del tumore, che chiamiamo virus oncolitici. I virus oncolitici includono l'adenovirus, il poxvirus, l'alfavirus, il virus della malattia di Newcastle, il virus herpes simplex-1, il virus del morbillo, ecc. (Figura 14). Questi virus possono essere modificati per essere utilizzati nella cura del cancro: da un lato non causano la malattia, dall'altro possono uccidere le cellule tumorali. Esistono molti meccanismi attraverso i quali i virus oncolitici curano i tumori, come la distruzione dei vasi sanguigni tumorali, l'interruzione delle fonti di nutrimento del tumore, l'uccisione diretta delle cellule tumorali o l'induzione di risposte immunitarie cellulari contro i tumori.

Figura 14. Virus oncolitici e loro meccanismi d'azione [2]

Il sistema immunitario umano è come un esercito in grado di resistere all'invasione di agenti patogeni estranei, identificando ed eliminando al contempo le cellule "ribelli" anomale. Tuttavia, alcune cellule riescono a eludere questa sorveglianza e non vengono riconosciute ed eliminate dal sistema immunitario, crescendo in modo sconsiderato. Queste sono cellule cancerose. I metodi di terapia cellulare possono utilizzare vettori lentivirali per installare recettori CAR in grado di riconoscere le cellule tumorali sui linfociti T (cellule soldato) del sistema immunitario, aiutando il sistema immunitario a riconoscere ed eliminare i tumori (Figura 15). I vettori lentivirali sono virus HIV modificati. Hanno un'elevata efficienza di infezione e possono inserire stabilmente geni esogeni nel genoma cellulare. Sono ampiamente utilizzati nella terapia cellulare.

Figura 15. Terapia con cellule CAR-T

Con il rapido sviluppo della tecnologia di editing genetico, le prospettive della terapia genica stanno diventando sempre più promettenti. La terapia genica è il trattamento o la prevenzione delle malattie mediante la modifica dei geni. I metodi principali utilizzati sono la sostituzione dei geni mutati, l'eliminazione dei geni dannosi o l'introduzione di nuovi geni. La terapia genica è particolarmente indicata per il trattamento delle malattie genetiche, ma può essere utilizzata anche per curare malattie virali o il cancro.

Il recupero del "bambino farfalla" è un classico esempio di terapia genica. Nel 2017, Hassan, un ragazzo affetto da epidermolisi bollosa giunzionale, è stato ricoverato in ospedale a causa di gravi danni alla pelle su tutto il corpo. La sua pelle era estremamente fragile e si rompeva al minimo tocco, e la sua vita era in pericolo. Questa grave malattia genetica è causata da un'anomalia nel gene della laminina della pelle. In senso figurato, la gente chiama il bambino malato "bambino farfalla". Gli scienziati hanno caricato il gene della proteina di adesione normale in un vettore retrovirale e poi hanno utilizzato il virus per infettare le cellule della pelle coltivate in vitro. Il gene normale è stato introdotto in queste cellule della pelle dal vettore virale, in modo che potessero esprimere proteine ​​normali. Dopo che la pelle geneticamente modificata è stata coltivata in vitro, viene trapiantata sul corpo del bambino, sostituendo gradualmente la pelle originale per raggiungere lo scopo del trattamento (Figura 16).

Figura 16. Pelle geneticamente modificata prodotta utilizzando vettori virali per trattare l'epidermolisi bollosa giunzionale[3]

L'atrofia muscolare spinale è una malattia genetica mortale. I neuroni motori nel tronco encefalico e nel midollo spinale dei bambini colpiti vengono gradualmente distrutti e i bambini perdono lentamente la capacità di parlare e camminare. Alla fine non riescono più nemmeno a respirare e a deglutire e, infine, perdono la vita. Gli studi hanno dimostrato che questa malattia è causata da anomalie nel gene SMN1. Il vettore virale associato all'adenovirus, sviluppato da Novartis negli Stati Uniti, è in grado di installare il gene SMN1 normale nel genoma del paziente, curando così la malattia. Questo farmaco vettore virale richiede una sola iniezione, il cui costo può arrivare fino a 2 milioni di dollari (Figura 17). Il virus AAV qui utilizzato è un virus difettoso che dipende dall'adenovirus per la replicazione. Di per sé non causa malattie, può infettare cellule in divisione e non in divisione (le cellule nervose solitamente non si dividono) e può essere integrato in modo specifico nel cromosoma umano 19. È un vettore virale comunemente utilizzato.

Figura 17. Il farmaco più costoso della storia, il virus AAV, utilizzato per curare l'atrofia muscolare spinale

Conclusione I virus sono importanti agenti patogeni che causano malattie nell'uomo. Dall’antichità fino ai giorni nostri, vari virus sono stati l’incubo dell’umanità. Anche nella società odierna, di fronte alla pandemia del nuovo coronavirus, la salute umana, l’economia e la società sono ancora fortemente colpite. Poiché il confine tra uomo e natura diventa sempre più sfumato, il clima e l'ambiente cambiano radicalmente e gli scambi internazionali e il trasporto di persone e animali diventano frequenti, le malattie virali emergenti saranno sempre, e sempre di più sono, una seria minaccia per la società umana, estremamente probabile che si verifichi, che si è già verificata o che si sta verificando.

La ricerca virologica ci ha permesso di fare grandi progressi nell'allerta precoce, nella gestione e nella prevenzione delle malattie virali emergenti. Stiamo scoprendo nuovi virus a un ritmo sempre più rapido, prendendo sempre più rapidamente misure di prevenzione e decisioni efficaci e sviluppando farmaci e vaccini sempre più rapidamente. Rispetto alle precedenti pestilenze della storia, la capacità della società umana di affrontare le malattie infettive non è più quella di una volta. Allo stesso tempo, la ricerca virologica ha prodotto risultati notevoli anche nella ricerca di base nelle scienze della vita e nella ricerca medica. Diciamo spesso che il XXI secolo è il secolo delle scienze della vita. Molti esperti ritengono inoltre che le tecnologie delle scienze della vita, rappresentate dall'editing genetico, siano la componente principale della quarta rivoluzione industriale, e che tutto ciò sia inscindibile dagli strumenti virologici. Pertanto, la ricerca virologica è molto importante sia dal punto di vista dello sviluppo delle scienze della vita che da quello della salute umana.

Riferimenti

[1] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.21.959817v1.full.pdf

[2] Ungerechts, G., Bossow, S., Leuchs, B., Holm, PS, Rommelaere, J., Coffey, M., Coffin, R., Bell, J. e Nettelbeck, DM (2016). Trasferimento dei virus oncolici in clinica: produzione, purificazione e caratterizzazione di grado clinico di diversi virus oncolici. Terapia molecolare - Metodi e sviluppo clinico 3, 16018–13.

[3] https://www.nature.com/articles/nature24753

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