Giornata nazionale per la cura del fegato｜Wang Rongqi: come standardizzare i tempi e le modalità dell'intervento sul fegato artificiale

Wang Rongqi, Dipartimento di Epatologia, Medicina Tradizionale Cinese e Occidentale Integrata, Terzo Ospedale dell'Università Medica di Hebei

Il sistema di supporto epatico artificiale (ALSS), noto anche come fegato artificiale, è un sistema di supporto extracorporeo che sostituisce temporaneamente parte delle funzioni del fegato. Il suo meccanismo di trattamento si basa sulla potente capacità rigenerativa delle cellule epatiche. Utilizza dispositivi extracorporei meccanici, fisici, chimici e biologici per rimuovere varie sostanze nocive, integrare sostanze essenziali, migliorare l'ambiente interno, creare le condizioni per la rigenerazione delle cellule epatiche e il recupero della funzionalità epatica o fungere da ponte prima del trapianto di fegato. I fegati artificiali si dividono in tre tipologie: non biologici, biologici e ibridi. Attualmente, il fegato non bioartificiale è ampiamente utilizzato nella pratica clinica e ha dimostrato di essere un metodo efficace di supporto epatico extracorporeo. In questo articolo si utilizza il termine fegato artificiale per riferirsi al fegato non bioartificiale e si illustrano i tempi di intervento e la selezione della modalità, al fine di fornire un riferimento per la pratica clinica.

Come scegliere il momento dell'intervento al fegato artificiale

L'insufficienza epatica si riferisce alla necrosi massiva o sub-massiva o al grave danno delle cellule epatiche causato da vari fattori come virus, farmaci, alcolismo, ecc., che porta a gravi disturbi o scompensi delle funzioni di sintesi, disintossicazione, metabolismo e biotrasformazione, e a un gruppo di sindromi cliniche con ittero, disfunzione della coagulazione, sindrome epatorenale, encefalopatia epatica, ascite, ecc. come principali manifestazioni. La condizione è grave e il tasso di mortalità è elevato. Le attuali opzioni terapeutiche includono il trattamento eziologico, il trattamento medico completo, il trattamento epatico artificiale personalizzato, il trapianto di fegato e il trapianto di cellule staminali. Tuttavia, a causa della scarsa efficacia della terapia farmacologica e della limitata carenza di donatori per il trapianto di fegato, il fegato artificiale è diventato una parte sempre più importante del trattamento dell'insufficienza epatica.

La teoria del "triple hit" è la principale patogenesi attualmente riconosciuta dell'insufficienza epatica, vale a dire: nella fase iniziale dell'insufficienza epatica, l'organismo è colpito principalmente da danno immunitario, oltre a danno ischemico e ipossico; nella fase intermedia e tardiva dell'insufficienza epatica, l'endotossiemia inizia a causare gravi danni all'organismo; Nella fase intermedia e tardiva dell'insufficienza epatica e nella fase iniziale di recupero, l'organismo si trova in uno stato immunodepressivo ed è sotto pressione principalmente dall'endotossiemia. L'insorgenza e lo sviluppo dell'insufficienza epatica sono un processo di evoluzione continua e la durata di ogni fase clinica varia. Se l'intervento è tempestivo ed efficace, la malattia può entrare in una fase di plateau relativamente stabile o addirittura invertirne la progressione. Sia le "Linee guida del 2016 per il trattamento dell'insufficienza epatica con fegato non bioartificiale" sia le "Linee guida del 2018 per la diagnosi e il trattamento dell'insufficienza epatica" sottolineano che la diagnosi precoce e il trattamento precoce sono la chiave per migliorare il tasso di recupero dell'insufficienza epatica. Una volta diagnosticata l'insufficienza epatica, la condizione deve essere valutata immediatamente e il trattamento epatico artificiale deve essere eseguito il prima possibile sulla base di una terapia medica completa. Ad esempio: nella fase iniziale dell'insufficienza epatica, quando c'è una tendenza all'insufficienza epatica, il trattamento epatico artificiale può ottenere il miglior effetto terapeutico; nella 1a-2a settimana della fase di plateau dell'insufficienza epatica, si deve iniziare il trattamento con fegato artificiale se non c'è infezione; nella fase di recupero dell'insufficienza epatica, se l'ittero non si attenua in modo ideale, si deve eseguire il trattamento epatico artificiale il prima possibile dopo aver escluso l'infezione e l'ittero ostruttivo, il che può evitare che il decorso della malattia superi i 3 mesi; quando l'organismo presenta gravi complicazioni come l'encefalopatia epatica e la sindrome epatorenale, è opportuno iniziare il prima possibile anche il trattamento epatico artificiale per evitare alterazioni irreversibili; quando si verifica cirrosi, riattivazione del virus dell'epatite B, rebound dopo sospensione di farmaci antivirali, ecc., è anche il momento di intervenire il prima possibile con un trattamento epatico artificiale.

Come scegliere la modalità di applicazione del fegato artificiale

Le modalità del fegato artificiale possono essere suddivise in modalità semplice e modalità complessa. La modalità semplice comprende lo scambio plasmatico (PE), la perfusione sanguigna, l'emodialisi, la filtrazione del sangue, ecc.; La modalità complessa include il sistema di ricircolo molecolare assorbente (MARS), il sistema di adsorbimento molecolare a doppio plasma (DPMAS), lo scambio di plasma a doppia filtrazione, la diafiltrazione del plasma (PDF), il sistema di adsorbimento con separazione del plasma dei componenti, ecc. Anni di esperienza clinica hanno dimostrato che l'applicazione combinata multimodale individualizzata basata sullo stato immunitario e sulle condizioni del paziente può migliorare l'effetto terapeutico del fegato artificiale e ridurre le reazioni avverse del trattamento. Inoltre, con la continua comparsa di nuovi modelli di fegato artificiale, anche la sua efficacia clinica è stata notevolmente migliorata.

1. Disfunzione della coagulazione : per i pazienti con disfunzione della coagulazione, il trattamento dell'EP è più mirato e può integrare efficacemente i fattori della coagulazione, l'albumina e altre sostanze per migliorare lo stato della coagulazione dei pazienti con insufficienza epatica. Tuttavia, il PE ha una relazione dose-effetto sulla rimozione delle tossine e può causare sindrome da squilibrio, infezioni e rischi di allergia. Un'attività protrombinica (PTA) < 25% è un'indicazione assoluta di EP. Dopo il trattamento, la PTA deve essere > 40% nei pazienti con complicanze emorragiche e > 30% nei pazienti senza tendenza al sanguinamento. Il volume di sostituzione raccomandato di PE a dose piena è compreso tra 1 e 1,3 volumi plasmatici e il volume plasmatico circolante può essere stimato utilizzando la seguente formula: volume plasmatico = peso del paziente (kg) × 70 × [(1,0 - ematocrito) × 0,91].

2. Iperbilirubinemia: l'iperbilirubinemia può causare danni a più sistemi, come disfunzione del sistema nervoso centrale, cirrosi biliare secondaria, insufficienza renale e disfunzione immunitaria. Per quanto possibile, il trattamento epatico artificiale dell'iperbilirubinemia deve essere eseguito prima della colestasi. Se la bilirubina totale è >300μmol/L o >200μmol/L per più di 1 settimana, si deve prendere in considerazione l'intervento epatico artificiale. La fase di plateau dell'insufficienza epatica è il momento più efficace per ridurre la bilirubina. Nella fase iniziale della fase di plateau, i sintomi principali sono infiammazione ed edema; si raccomanda la PE o la PDF. Nella fase avanzata della fase di plateau, i sintomi principali sono la colestasi e l'endotossiemia; si raccomanda l'adsorbimento specifico della bilirubina, DPMAS o DPMAS+PE.

La modalità di adsorbimento specifico della bilirubina può adsorbire specificamente acidi biliari e bilirubina, ma ha uno scarso adsorbimento di ammoniaca, tioli, acido r-amminobutirrico, ecc. Viene utilizzata principalmente per l'ittero nell'epatite grave e nell'epatite colestatica e presenta i vantaggi di un basso rischio di infezioni e allergie e di un basso costo. DPMAS è un nuovo modello di fegato artificiale costituito dall'adsorbimento della bilirubina combinato con l'adsorbimento della resina. Può rimuovere completamente le tossine di medie e grandi dimensioni e le tossine legate alle proteine ​​senza modificare la pressione osmotica. Presenta un grande volume di elaborazione del plasma, ma si verifica un certo grado di perdita di fattori di coagulazione e di proteine. La PE integra principalmente i fattori della coagulazione per garantire la sicurezza del trattamento. DPMAS+PE combina perfettamente i due metodi di trattamento, integrando reciprocamente i rispettivi vantaggi e migliorando significativamente l'efficacia clinica.

3. Encefalopatia epatica (HE): l'HE è una sindrome neuropsichiatrica di gravità variabile, basata su disturbi metabolici e causata da grave disfunzione epatica acuta o cronica o da varie anomalie dello shunt sistemico della vena porta. Quando l'insufficienza epatica è complicata dall'HE, oltre al trattamento medico, possono essere utilizzate alcune modalità di fegato artificiale in grado di migliorare l'HE: DPMAS, perfusione di plasma con resina e rimozione isotonica delle tossine correlate all'HE; La terapia sostitutiva renale continua (CRRT) non solo può rimuovere le tossine correlate all'encefalopatia epatica (HE), ma anche disidratare e ridurre l'edema cerebrale. I pazienti con insufficienza epatica acuta a rischio di edema cerebrale dovrebbero ricorrere alla CRRT, che è migliore dell'emodialisi/emoperfusione e della PE in termini di tasso di coscienza e tasso di sopravvivenza finale. Se la condizione di HE è grave, la dose di trattamento deve essere aumentata di conseguenza; Per ridurre la pressione intracranica del paziente è possibile ricorrere alla DPMAS + emofiltrazione veno-venosa continua (CVVH), allo scambio plasmatico combinato con emofiltrazione, al MARS e ad altre modalità composite. Inoltre, vale la pena notare che l'emodialisi non è raccomandata per l'encefalopatia epatica (HE) perché può portare alla sindrome da squilibrio osmotico, inducendo o aggravando l'edema cerebrale; la sola PE su larga scala non è raccomandata per l'HE oltre lo stadio 2, perché il citrato contenuto nel plasma fresco congelato è alcalino e la pressione colloido-osmotica è generalmente inferiore alla pressione colloido-osmotica plasmatica del paziente, quindi la PE può aggravare l'HE. Ai pazienti con HE evidente si consiglia di scegliere altre modalità o di scegliere PE combinata con altre modalità.

4. Sindrome epatorenale (HRS): la HRS è una grave complicanza che si verifica nei pazienti affetti da gravi malattie del fegato, come cirrosi con ascite, insufficienza epatica acuta ed epatite alcolica, con danno alla funzionalità renale come manifestazione principale. Nel 2005, l'Associazione americana per lo studio delle malattie del fegato ha sottolineato che quando la HRS richiede il supporto della dialisi, è consigliabile utilizzare un approccio continuo piuttosto che intermittente. Nel 2010, l'Associazione europea per lo studio del fegato ha affermato che MARS e il sistema Prometheus potrebbero essere utili per la HRS di tipo Ⅰ, ma la loro efficacia non è stata ancora chiarita. L'Acute Disease Quality Initiative del 2011 ha affermato che la CRRT può essere utile nel trattamento della HRS con insufficienza renale acuta e può essere utilizzata per la HRS di tipo I con componente reversibile o in attesa di trapianto di fegato. Pertanto, l'HRS può scegliere lo scambio plasmatico combinato con emofiltrazione, PDF, DPMAS+CVVH/emodiafiltrazione (HDF) e altre modalità.

Lo scambio plasmatico combinato con l'emofiltrazione è attualmente il modello più utilizzato e anche il più efficiente. La terapia di emofiltrazione continua viene intervallata tra due trattamenti consecutivi di plasmaferesi, il che può rimuovere efficacemente le tossine, inibire il rimbalzo della bilirubina e mantenere la stabilità dell'acqua e degli elettroliti. Viene utilizzato nei casi di insufficienza epatica con disfunzione multiorgano, HRS, HE, disturbi elettrolitici, ecc. Lo svantaggio è che richiede plasma sufficiente. La PDF è una nuova tecnologia che utilizza un separatore di plasma per eseguire simultaneamente lo scambio di plasma, l'emodialisi e la filtrazione. Una parte dei componenti del plasma persi durante il processo di diafiltrazione viene integrata dal fluido di post-diluizione (plasma). La PE+HDF continua richiede solitamente un trattamento di 6-8 ore o più, ma necessita di un volume plasmatico inferiore rispetto alla PE. La combinazione dei trattamenti DPMAS+CVVH/HDF si completa a vicenda, rimuovendo completamente le tossine e i fattori patogeni dal sangue del paziente e regolando l'equilibrio di acqua ed elettroliti, raggiungendo così un equilibrio nell'ambiente interno.

-riepilogo-

Attualmente, la terapia epatica artificiale sta diventando una parte sempre più importante del trattamento delle malattie epatiche gravi/insufficienza epatica. Fornire un modello di trattamento appropriato al momento giusto è una garanzia importante per migliorarne l'efficacia. Le diverse modalità di trattamento del fegato artificiale presentano vantaggi e svantaggi diversi e le loro funzioni, come la disintossicazione e il supporto metabolico, hanno diversa importanza. Pertanto, è un requisito inevitabile adottare una strategia di trattamento personalizzata per la cura dell'insufficienza epatica con fegato non bioartificiale.